5a-reductase II defect
5a-dihydrotestosteron (DHT) wordt gevormd uit testosteron met behulp van 5a-reductase iso-enzymen. Er zijn twee soorten van dit enzym, type 1 en type 2. De 5a-reductase isoenzymen zitten in de microsomen van de cel, en zijn NADPH afhankelijk. Ze verbreken de dubbele binding op de vierde tot vijfde positie in C19 en C21 steroïden. Testosteron en DHT binden aan dezelfde intracellulaire androgeenreceptor. Ze verschillen in receptorbinding en DNA interactie. Testosteron en 5a-dihydrotestosteron (DHT) spelen een belangrijke rol bij de vorming van de interne en externe genitalia tijdens de embryogenese.
Testosteron zorgt ervoor dat de buis van Wolff differentieert in de vas deferens, de epididymus en de zaadblaasjes. DHT zorgt voor de differentiatie van de externe genitalia en de prostaat. Op het moment van geslachtsdifferentiatie is er 5a-reductase activiteit in de urogenitale sinus, de urogenitale buizen en de urogenitale zwellingen, maar niet in de buis van Wolff totdat de geslachtsdifferentiatie is voltooid. Een gendefect in het isoenzym 5a-reductase 2 kan mannelijke pseudo-hermafrodiet veroorzaken. Het 5a- reductase gen ligt op chromosoom 2, band 23 en heeft 5 exons en 4 introns. Het codeert voor een eiwit met 254 aminozuren dat zeer hydrofoob is en ongeveer 28,4 kD weegt. Dit iso-enzym heeft een veel hogere affiniteit voor testosteron dan type 1. Type 2 heeft een pH optimum 5.5, maar in de cel werkt het iso-enzym bij een neutrale pH. Type 1 van 5a- reductase is normaal bij mannen met pseudo-hermafrodie en is gelokaliseerd op chromosoom 5, band 15. Het bestaat uit 5 exons en 4 introns en codeert voor een zeer hydrofoob eiwit van 259 aminozuren met een gewicht van ongeveer 29.5 kDa. Het heeft voor ongeveer 50% dezelfde aminozuursamenstelling als type 2. Maar heeft een ander pH optimum van 7-9. In de prostaat zijn allebei de iso-enzymen aanwezig in de epitheelcellen en de stromale cellen, type 2 is dominant aanwezig in de stromale cellen. De nog onbekende rol van enzym type1 in de prostaat is onderwerp van verdere studie. De meeste personen die 5a-reductase type 2 disfunctie hebben, hebben een dubbelgeslachtelijkheid van de genitaliën met een clitorisachtige phallus, severely bifid scrotum, pseudovaginale perineoscrotal hypospadie en een rudimentaire prostaat, toediening van DHT kan ervoor zorgen dat de prostaat groter wordt.
Er zijn patiënten die mannelijker zijn, maar ze missen allemaal een aparte vaginale opening, of ze hebben een blind eindigende vaginale pouch die opent in de urethra, hypospadie of zelfs een peniale urethra. Differentiatie van de buis van Wolff is gewoon aanwezig in patiënten en ze hebben dus zaadblaasjes, een vas deferens, een epididymus en de ductus ejaculatorius. Structuren van de buis van Muller zijn niet aanwezig. De testikels worden soms gevonden in de buik, maar zitten meestal in het lieskanaal of het scrotum. Bij het begin van de puberteit krijgen patiënten een toegenomen spiermassa en een zwaardere stem. Deze gespierdheid is vooral aanwezig in Dominicanen, Nieuw Guineanen en Turken. De genitalia worden groter met de groei van de fallus en rugation en hyperpigmentatie van het scrotum tijdens de puberteit. Het libido is intact en de patiënten zijn in staat tot het krijgen van een erectie. De uiteindelijke vruchtbaarheid hangt af van de anatomische afwijkingen van het urogenitaalstelsel en de externe genitalia. Hoewel de meeste patiënten oligo- of azoöspermisch zijn door de niet ingedaalde testikels, zijn er normale spermaconcentraties waargenomen in patiënten met ingedaalde testikels. Er zijn zelfs Dominicaanse en Zweedse patiënten die kinderen konden krijgen. Hieruit volgt dat gebeurtenissen in de puberteit, inclusief mannelijke seksuele functie en de spermatogenese, vooral worden geregeld door testosteron. Een andere mogelijkheid is dat de hoeveel DHT die nog aanwezig is voldoende is voor de spermatogenese. Het haar in het gezicht en op het lichaam is verminderd, maar kaalheid is nooit geobserveerd in mannen met deze genetische conditie. De biochemische eigenschappen van het syndroom van 5a-reductase 2 defect zijn goed gedefinieerd. Deze omvatten normale tot verhoogde niveaus van plasma testosteron.
1. Verminderde niveaus van plasma DHT.
2. Een verhoogd testosteron gehalte: DHT ratio in baseline en/of in navolging van hCG stimulatie.
3. Afgenomen omzetting van testosteron in DHT.
4. Normale metabolische eliminatiesnelheden van testosteron en DHT.
5. Toegenomen productie van urinaire 5a gereduceerde androgeenmetabolieten met een verhoogde 5ß/5a urinaire ratio.
6. Verminderd plasma en urinair 3a-androstanediol glucuronide een grote metabool van DHT.
7. Een globaal defect in de 5a-reductase.
8. Verhoogd plasma niveaus van LH.
9. Plasma niveaus van FSH kunnen verhoogd zijn.
Momenteel zijn er 33 mutaties bekend in het 5a-reductase type 2 gen. Inclusief mutaties in de drie etnische groepen waar 5a-reductase defect het meest voorkomt (De Dominicanen, Nieuw Guineanen en Turken). Bij patiënten uit Nieuw Guinea werd met behulp van Southern blotting een mutatie gevonden waarbij een stuk van meer dan 20kb verwenen was uit het gen. Bij de Dominicanen werd een mutatie in exon 5 gevonden, waarbij een T was vervangen door een C. Dit resulteert in de vervanging van het apolaire zure aminozuur tryptofaan voor het basische polaire aminozuur arginine op positie 246. Het gemuteerde iso-enzym heeft een verminderde affiniteit voor binding met zijn co-factor, NADPH, een veranderde pH optimum en een dramatisch verlies van enzymactiviteit. Bij de Turken werd een mutatie gevonden in exon 5 waarbij een basenpaar was verdwenen. Dit resulteert in een leesraam verschuiving op aminozuur positie 251 en een additie van 23 aminozuren aan de C-terminus van het enzym. Het gemuteerde iso-enzym heeft geen enzymatische activiteit meer. Er zijn nog veel meer mutaties gevonden, in alle 5 exons van het gen, en variëren van een puntmutatie tot deletie van een heel stuk van het gen.
Deze mutaties resulteren in verschillende enzymatische disfuncties; het niet meer kunnen binden van testosteron en NADPH; het niet meer verkrijgen van zijn functionele opvouwing; een instabiel enzym. Een relatie tussen de hevigheid van het syndroom en een bepaald geneffect is niet gevonden. 5a-reductase 2 defect is een overerfbare recessieve ziekte. Heterozygote mannen met een defect in het 5a-reductase 2 gen, hebben een normaal fenotype.
Geschreven door: Dhr. Arash Khamooshian , BSc (Universiteit Utrecht, SUMMA,Biomedische Wetenschappen)
Referentielijst:
• Genetic abnormalities and male infertility. A comprehensive review,
B.F.J. Thielemans, C. Spiessens, T.D. Hooghe, D.Vanderschueren, E.Legius
• Indications for genetic evaluaton of men, in a reproductive Medicine Program , 2001,
David M. Nudell et al
• The frequency of androgen receptor definciency in infertile man, Aiman J et al
• Androgen insensitivity as a cause of infertility in otherwise normal man, Aiman J et
al
• Omim, Sertolicell-only syndrome, Y-Linked
• Edward David Kim, Sertoli-Cell-Only Syndrome, 2005
• www.pubmed.com ‘Infertile male syndrome’
• www.rch.org.su
• www.medhelp.org
• www.gpnotebook.co.uk
• www.hypohh.net
• www.answers.com
• www.tylermedicalclinic.com