Androgen Insensitivity Syndrome
Meer dan 300 mutaties zijn bekend in de androgeenreceptor, een grote steroïde receptor gen dat op het Xchromosoom ligt. Androgen insensitivity syndrome, oftewel AIS, komt bij 1 op 60 000 mannen voor. Het is dus X-gebonden recessieve stoornis veroorzaakt door puntmutaties of, in zeldzame gevallen, deleties in de androgeen receptor gen (AR-gen). Behalve mutaties in de 8 exonen van het AR-gen, zijn er ook mutaties bekend in de promoter regio van het gen. Omdat er zoveel verschillende mutaties bestaan, bestaan er ook verschillende klassen van AIS. Normaal resulteert het hebben van een SRY gen tot het hebben van normale mannelijke differentiatie van de gonaden. Maar door gebrek aan functioneel androgene receptoren ontstaat er geen interne ductus en externe genitaliën differentiatie. Door de verhoogde LH concentratie, daalt de productie van testosteron geproduceerd door de Leydig cellen, wat vervrouwelijking veroorzaakt. Het testosteron gehalte in patiënten met dit syndroom hangt af van de vorm van AIS die zij hebben. De androgeen concentratie in elke patiënt hangt af van de functionele werkzaamheid van de androgeen receptor in de hypofyse en hypothalamus. De symptomen van dit syndroom variëren van complete vervrouwelijking van de testis tot een vruchtbare man met bijna normale mannelijke seksuele kenmerken. Er zijn verschillende soorten androgeen insensitivity syndromen: testicular feminization, Reifenstein syndroom, onvruchtbare man met verder normaal fenotype en Kennedy syndroom. Mannen die lijden aan testicular feminization hebben een vrouwelijk fenotype, maar de baarmoeder, eileiders en eierstokken zijn afwezig. Deze mannen hebben gebrek aan schaamhaar, een korte normale uitwendige geslachtsdelen en een blindeindigende vagina. Door een mutatie in het AR gen kan er sprake zijn van drie dingen die fout gaan. Er sprake van een abnormale binding tussen receptor en androgeen, of er is sprake van een abnormale receptor of er is sprake van een daling van het aantal receptoren.
Reifenstein syndroom wordt ook wel partial testicular feminization syndrome genoemd. Hier is sprake van gedeeltelijke androgeen ongevoeligheid waardoor hypospadias, een probleem waarbij de plasbuis aan de ventrale kant van de penis uitmondt, en micropenis veroorzaakt wordt. Echter spermatogenese kan aanwezig zijn. Gameten laten mitose activiteit zien, maar er zijn geen spermatozoa. De Leydig cellen zijn onderontwikkeld. Kennedy spinal and bulbar muscular atrophy wordt veroorzaakt door een specifieke mutatie in het AR gen wat het CAG repeat expansion betreft. Het Kennedy syndroom toont kenmerken van androgeen deficiency, ontwikkeling van borsten bij mannen en progressieve spier problemen. Het is bekend dat een abnormaal lang poliglutamine tracks in androgeen receptor gen kan resulteren in het Kennedy syndroom in mannen. ‘Onvruchtbare man met verder normaal fenotype syndroom’ dit is een milde vorm van androgeen insensitivity. Er is deficiëntie in spermatogenese of een gebrek aan mannelijke seksuele kenmerken, maar er is geen sprake van seksuele ambiguïteit (tweeslachtigheid). De deficiëntie in spermatogenese wordt veroorzaakt door een laag gehalte van androgeen receptoren. Recent is ontdekt dat een lang poliglutamine track dat niet lang genoeg is om het Kennedy syndroom te veroorzaken, wel de activiteit van androgeen receptor kan verlagen en een verhoogde kans op mannelijke vruchtbaarheidsproblemen geeft. Verschillende onderzoeken suggereren dat 30 tot 40% van de mannen met vruchtbaarheidsproblemen wordt veroorzaakt door deze vorm van androgeen ongevoeligheid. De gradaties van AIS die hierboven zijn genoemd, zijn geclassificeerd op mate van androgeen ongevoeligheid. Het is echter ook mogelijk om AIS te classificeren op uiterlijke kenmerken. In 1995 hebben Charmian Quigley en Frank French in het artikel ‘Androgen Receptor Defects: Historical, Clinical and Molecular Perspectives’ een overzicht gepubliceerd van zeven gradaties.
Gradatie 1
Partieel aos (androgeen ongevoeligheid syndroom) met geheel mannelijke geslachtskenmerken. Deze aanduiding wordt gebruikt voor mensen die normale mannelijke uitwendige geslachtsorganen hebben, maar waarbij een minimale ongevoeligheid voor androgenen heeft geleid tot onvruchtbaarheid (er wordt door de hormonale effecten van de androgeen ongevoeligheid geen sperma aangemaakt) en een verminderde vermannelijking tijdens de puberteit. Mannen met het Kennedy Syndroom kunnen tot deze groep worden gerekend.
Gradatie 2
Partieel aos met vrijwel geheel mannelijke geslachtskenmerken. Hoewel de uitwendige geslachtsorganen duidelijk als mannelijk kunnen worden aangeduid, zal bij deze gradatie een lichte vorm van onvolledige vermannelijking optreden, bijvoorbeeld in de vorm van een geïsoleerde hypospadie.
Gradatie 3
Partieel aos met grotendeels mannelijke geslachtskenmerken. De uitwendige geslachtsorganen hebben bij gradatie 3 nog steeds een duidelijk mannelijke vorm, maar met een ernstige onvolledige vermannelijking die zichtbaar is in de vorm van perineale hypospadie (waarbij de opening van de plasbuis geheel onder aan de penis ligt), een kleine penis, niet ingedaalde testis en/of een gedeeltelijk gesloten scrotum. Tot deze vorm wordt ook het Reifenstein Syndroom gerekend.
Gradatie 4
Partieel aos met ambivalente geslachtskenmerken. Bij gradatie 4 is het niet duidelijk of er sprake is van een grote clitoris of een kleine penis. Bovendien is er bij deze gradatie meestal sprake van een urogenitale sinus met een perineale ruimte (ofwel een soort vagina), terwijl de labioscrotale plooien (de basis voor zowel de schaamlippen als het scrotum) vanaf de achterzijde gedeeltelijk aan elkaar gegroeid zijn.
Gradatie 5
Partieel aos met grotendeels vrouwelijke geslachtskenmerken. Door een minimale invloed van androgenen is bij gradatie 5 nauwelijks vermannelijking van de externe geslachtsorganen opgetreden. Dat het lichaam enigszins gevoelig is voor androgenen, uit zich in een licht vergrote clitoris en/of schaamlippen die vanaf de achterzijde enigermate aan elkaar gegroeid zijn. Er is sprake van een aparte urethra (urine-uitgang) en een vaginale holte.
Gradatie 6
Partieel aos met geheel vrouwelijke geslachtskenmerken. Doordat een kind met aos gradatie 6 bij de geboorte volledig vrouwelijke uitwendige geslachtsorganen geeft, lijkt het alsof er sprake is van volledige ongevoeligheid voor androgenen. Maar bij deze gradatie zal in de puberteit androgeen-afhankelijke okselbeharing en/of schaamhaar gaan groeien, zodat moet worden aangenomen dat er toch sprake is van enige androgeengevoeligheid.
Gradatie 7
Compleet aos met geheel vrouwelijke geslachtskenmerken Deze gradatie kenmerkt zich door volledig vrouwelijke uitwendige geslachtsorganen en het geheel afwezig zijn van okselbeharing en schaamhaar dat ontstaat onder invloed van androgenen.
Tot aan de puberteit is het niet mogelijk een onderscheid te maken tussen gradatie 6 en gradatie 7. De meeste mannen met partiele androgeenongevoeligheid zijn niet in staat kinderen te verwerken. Bij de eerste gradaties zijn de testes vaak wel ingedaald maar, ze zijn bijna nooit in staat sperma van goede kwaliteit te ontwikkelen. Echter er is een casus bekend waarin een man met partiele androgeenongvoeligheid gradatie 1 vruchtbaar bleek te zijn. Er zijn geen therapieën bekend om mannen vruchtbaar te maken.
Geschreven door: Dhr. Arash Khamooshian , BSc (Universiteit Utrecht, SUMMA,Biomedische Wetenschappen)
Referentielijst:
• Genetic abnormalities and male infertility. A comprehensive review,
B.F.J. Thielemans, C. Spiessens, T.D. Hooghe, D.Vanderschueren, E.Legius
• Indications for genetic evaluaton of men, in a reproductive Medicine Program , 2001,
David M. Nudell et al
• The frequency of androgen receptor definciency in infertile man, Aiman J et al
• Androgen insensitivity as a cause of infertility in otherwise normal man, Aiman J et
al
• Omim, Sertolicell-only syndrome, Y-Linked
• Edward David Kim, Sertoli-Cell-Only Syndrome, 2005
• www.pubmed.com ‘Infertile male syndrome’
• www.rch.org.su
• www.medhelp.org
• www.gpnotebook.co.uk
• www.hypohh.net
• www.answers.com
• www.tylermedicalclinic.com