De rol van het immuunsysteem in huidaandoeningen
Over het algemeen is de huid instaat om bacteriën tegen te houden. Dat moet ook wel, want er leven zo’n 1012 bacteriën op de gehele huid (7).
De huid beschikt over een aantal natuurlijke beschermingsfactoren: droogte, de zuurtegraad, zweet en eiwitten (7). Over het algemeen is de huid op de meeste plaatsen droog. Dit voorkomt dat micro-organismen zich kunnen voortbewegen en delen (7). De tweede natuurlijke beschermingsfactor is de zuurtegraad (pH). De huid is licht zuur (pH tussen de 5 en 6) (7). Het voordeel hiervan is dat micro-organismen zich niet kunnen delen (7). De derde natuurlijke beschermingsfactor is zweet; humaan zweet bevat een hoge concentratie natriumchloride (NaCl) (7). De hoge concentratie NaCl zorgt voor een hyperosmotische waarde op de huid (7). De micro-organismen krijgen hierdoor osmotische stress (7), waardoor zij dood gaan. Als laatste zijn er nog eiwitten die de deling, groei en infectie van micro-organismen remmen (7). Zo is er bijvoorbeeld een lysozyme (muramidase) die de bacterie Staphylococcus epidermidis en andere gram positieve bacteriën lyseert (Figuur 7)(7).
Deze 4 beschermingsfactoren maken deel uit van skin-associated lymphoid tissues (SALT; Nederlands: lymfeweefsels dat gerelateerd is aan de huid)(6, 7, 43).Het hoofddoel van SALT is voorkomen dat pathogenen in de bloedcirculatie terecht komen (7). Wanneer een micro-organisme toch in leven blijft en de huid penetreert, zal het immuunsysteem in actie komen. Eerst zal er iets dieper ingegaan worden op de opbouw van de huid, waarna de immuunrespons bij een huidinfectie aanbod zal komen.
2.2Ontstekingsreactie
De ontsteking begint wanneer een pathogeen door de keranine vezellaag breekt door bijvoorbeeld een schaafwond. De(beschadigde) cellen scheiden dan chemische signaalstoffen uit(6, 7); het uitscheiden kan gebeuren door keratinocyten, maar ook door leukocyten die cytokines uitscheiden (6) [zie #1 in Figuur 9].Eenmaal doorgebroken door de vezellaag, kunnen de pathogenen en antigenen zich in het weefsel bewegen tussen huidcellen [#2]. Beschadigde keratinocyten scheiden interleukine 1 (IL-1) en tumor necrose factor alpha (TNF-alfa) uit, deze cytokines induceren andere keratinocyten tot synthese en afgifte van meer chemokines, groeifactoren en cytokines [#3](6, 44). De chemokines diffunderen door naar de dermis, en activeren daar fibroblasten (6). De fibroblasten scheiden als reactie hierop inflammatoire cyotkines en (indirect) mediatorenuit [#4](6). Deze chemische signaalstoffen activeren endotheelcellen van nabijgelegen bloedvaten(6, 7). De endotheelcellen brengen aan de kant van het stromende bloed adhesie moleculen tot expressie (7) (hierover later meer). Tevens treedt er vasodilatatie op, zodat neutrofielen en macrofagen vanuit het bloedvat naar het weefsel kunnen [#5](6, 44).
Wanneer de eerste neutrofielen in het weefsel zijn aangekomen, produceren zij hydrolases die ervoor zorgen dat het basement membrane lokaal afgebroken wordt [#6](6). Hierdoor kunnen andere leukocyten naar de epidermis. Nu macrofagen en neutrofielen in de epidermis kunnen komen, worden membraanreceptoren (Toll Like Receptors (TLRs)) tot verhoogde expressie gebracht (6, 7). De receptoren zorgen ervoor dat antigenen en pathogenen gefagocyteerd kunnen worden [#7](6, 7).
- Figuur 9: Een schematische weergave van een doorsnede van de huid tijdens een ontstekingsreactie. (6)
Over het algemeen komen eerst neutrofielen op de plek van infectie af, waarna zij mediatoren uitscheiden waarop macrofagen en lymfocyten reageren (7). De effecten van de mediatoren die neutrofielen uitscheiden zijn:
• Verhoogde doorbloeding en ervoor zorgen dat endotheelcellen meer permeabel zijn. Het gevolg hiervan is dat er meer leukocyten naar de plek van infectie kunnen komen zodat de pathogeen eerder opgeruimd kan worden (7).
• Verhoging van de lichaamstemperatuur op de plek van infectie, zodat microbiologische groei geremd wordt (7).
• Vorming van een fibrine prop wordt gevormd. Hierdoor wordt verspreiding van de pathogeen beperkt en blijft de infectie op één plek (7).
• Fagocyterende cellen (bijvoorbeeld macrofagen, dendritische cellen en neutrofielen) fagocyteren de pathogenen (7).
• Stimulatie van afgifte van neutrofielen vanuit het beenmerg (7).
Het eerste en vierde punt zijn in deze scriptie het belangrijkst. Aloë vera heeft namelijk invloed op leukocyten. Verderop zal worden besproken welke effecten Aloë vera op de afgifte van cytokines uit leukocyten heeft.
Bij immuunreacties bij de huid is het complement systeem ook actief, maar omdat Aloë vera daar geen effect op heeft (althans, het is nog niet onderzocht), zal het verder in deze scriptie niet aan bod komen.
2.2.1 Adhesie moleculen
Er bestaan diverse adhesie moleculen: selectines, integrines en immunoglobuline superfamilies (8). Een functie van deze moleculen is het opgang brengen van de immuunrespons en het begeleiden van leukocyten naar de plaats van ontsteking (6, 8). In deze scriptie zal aandacht besteed worden aan de integrines, voor meer informatie over andere adhesie moleculen verwijs ik door naar het boek “Immunobiology” van Janeway(8).
Integrines zijn adhesie eiwitten die onder te verdelen zijn in types, bijvoorbeeld Leukocyte functional antigens-1 (LFA-1), macrophage-1 antigen (Mac-1) en VLA-5(8). Deze types zijn opgebouwd zijn uit 2 subunits, een alfa en een bèta subunit (8). In het kader van Aloë vera zijn LFA-1 en Mac-1 belangrijk, en daarom worden deze uitvoeriger besproken. LFA-1 bestaat uit subtypes Alfa L Beta 2(8). Alfa L Staat gelijk aan CD11a en Beta 2 staat gelijk aan CD18 (8). Mac-1 bestaat uit Alfa M Beta 2(8). Alfa M Staat gelijk aan CD11b en Beta 2 staat gelijk aan CD18(Tabel 1)(8).
LFA-1 en Mac-1 komen voor op het oppervlak van macrofagen (8). LFA-1 heeft als ligand alleInter-Cellular Adhesion Molecules(ICAM’s = een immunoglobuline superfamilie) (8). ICAM-1 (ICAM-1 = CD54) komt voor op geactiveerde endotheelcellen (8). ICAM-2 komt voor op ongeactiveerde endotheelcellen en dendritische cellen (8). Mac-1 heeft als ligand ICAM-1, iC3b en fibrinogeen. Voor deze scriptie is alleen ICAM-1 belangrijk, omdat we zullen zien dat Aloë vera enig invloed heeft op ICAM-1(8).
ICAM-2 adhesie moleculen komen voor in alle bloedvaten (8). Het gevolg hiervan is dat circulerende leukocyten aan de adhesie moleculen kunnen binden en het bloedvat uit kunnen en een weefsel binnen kunnen gaan. Dit is een continu proces en essentieel. Komt een leukocyte een antigeen tegen in het weefsel, dan wordt er TNF-alfa afgegeven (8). ICAM-1 komt alleen tot expressie wanneer TNF-alfa endotheelcellen in de haarvaten activeert (8). Wanneer een leukocyte aan ICAM-1 bindt, verandert de leukocyte van vorm en kan het tussen de endotheelcellen door naar het weefsel (7, 8, 44). Nadat de leukocyten in het weefsel zijn aangekomen, gaan zij richting de plek van ontsteking. Als gevolg hiervan kunnen macrofagen het beschadigde of geïnfecteerde weefsel binnendringen en de oorzaak van de beschadiging of infectie opruimen (8).
2.2.2 Cytokinesmet betrekking tot een ontstekingsreactiein de huid
Zoals beschreven spelen verschillende cytokines een rol bij een ontstekingsreactie. In het geval van een huidinfectie spelen vooral die cytokines een rol die afgegeven worden door keratinocyten, fibroblasten, macrofagen, lymfocytenen neutrofielen. Dit omdat deze cellen betrokken zijn bij een onstekingsreactie (zie hierboven).
Zoals bekend, worden cytokines onderverdeeld in 4 groepen: Chemokines, hematopoëtines, interleukines en tumor necrose factor familie (TNF) (7). In Tabel 2staan de functies van deze cytokine-groepen.
Belangrijkste cytokine-groepen met betrekking tot een ontstekingsreactie zijn de chemokines, interferonen, interleukines en tumor necrose factor. Deze cytokines stimuleren, reguleren of remmen diverse macrofagen, lymfocyten, neutrofielen en/of andere monocyten.
Tabel 3geeft verduidelijking welke cytokines er voor huidaandoeningen belangrijk zijn. Later zullen we zien of Aloë vera enig invloed heeft op deze cytokines.
2.2.3 Macrofagen
Macrofagen zijn leukocyten die (net als neutrofielen) antigenen kunnen fagocyteren(6, 8). Wanneer een pathogeen gefagocyteerd is, en dus omringd is met een membraan van de macrofaag, heet het een fagosoom (8). Na het faocyteren wordt er TNF-alfa af gescheiden, waardoor de ontstekingscellen op gang komen (zie paragraaf 2.2.2voor meer info over TNF-alfa). Macrofagen behoren tot de groep inflammatoire cellen. Inflammatoire cellen zijn cellen die later in het immuunproces in actie komen. Tot deze groep behoren ook lymfocyten zoals T-cellen (zie onder) (8). Macrofagen komen bij lymfeweefsel voor, vaak op de plekken waar delymfeknopen zitten (zowel het afferente, als het efferente deel) (8).
Op het membraanoppervlakte van de macrofaag zitten diverse receptoren. Deze receptoren discrimineren tussen lichaamseigen en lichaamsvreemde stoffen(8). De receptoren op het membraan van de macrofaag zijn in Tabel 4 te vinden met de daarbij horende functies.
Macrofaag activatie met behulp van een TH1-cel
Wanneer een macrofaag een pathogeen gefagocyteerd heeft, is het de bedoeling dat de pathogeen dood gaat. Vaak zorgt de macrofaag hier zelf voor, maar wanneer dit niet lukt, zal het hulp krijgen van andere leukocyten, zoals de T-helper-1-cel (TH1-cel) (8). De macrofaag zal een MHC-II molecuul presenteren op zijn celmembraan, waaraan een TH1-cel zal binden(6, 8). De TH1-cel wordt weer op zijn beurt geprikkeld door IL-12, wat afgegeven wordt door de macrofaag (8).
Macrofagen hebben 2 signalen nodig om geactiveerd te raken (8). Eén daarvan moet IFN-γ zijn, de andere moet de CD40-receptor activeren. Dit kan door middel van een cytokine (TNF-alfa) zijn, maar ook een ligand dat past op de CD40-receptor van de macrofaag.(8). Geactiveerde TH1-cellen leveren beide signalen, zowel IFN-γ als een ligand voor de CD40-receptor(8). De macrofaag wordt overigens extra gevoelig voor IFN-γ door kleine hoeveelheden bacterieel LPS(8). De CD40-receptor kan ook geactiveerd worden door TNF-alfa uit de macrofaag zelf (8). Alle cytokines die door een geactiveerde macrofaag afgegeven worden zijn in Tabel 5te vinden.
TH2-cellen zijn inefficiënte macrofaag-activatoren, want zij scheiden IL-10 af en zij produceren geen IFN-γ (8). IL-10en IFN-γ zijn nodig bij de cytokine afgifte (zie paragraaf 2.2.5 T-cellen).
Eenmaal geactiveerd door een TH1-cel, kan de macrofaag beginnen met het opruimen van de pathogeen. Door de activatie fuseren de lysosomen in de macrofaag makkelijker met de fagosoom (fagolysosoom), waardoor de pathogeen sneller afgebroken wordt(8). Daarnaast produceert de macrofaag stikstofmono-oxide (NO), zodat de extracellulaire antimicrobiologische activiteit toeneemt en intracellulaire antimicrobiologische peptides en proteases aangemaakt worden (8). Deze antimicrobiologische peptides en proteases kunnen weer extracellulaire micro-organismen aanvallen (8). NO wordt geproduceerd door het enzym inducible NO synthase (iNOS)(43, 44).NO zorgt niet alleen voor antimicrobiologische werking, maar het zorgt er ook voor dat tussen de epitheelcellen van bloedvaten meer ruimte komt te zitten, waardoor er meer leukocyten naar de plek van ontsteking kunnen gaan(2, 44). Tevens geven geactiveerde vasculaire endotheelcellen zelf ook NO af, wat leidt tot relaxatie van gladspierweefsel om bloedvaten. Het effect hiervan is vasodilatatie (44).
Naast deze twee antibacteriële werkingen, scheiden macrofagen ook radicale oxides af. Een aantal daarvan zijn superoxide (O2-), waterperoxide (H2O2), enkel zuurstof (1O2•), hydroxyl radicaal (OH•), hypochloriet (OCl-) en hypobromiet (OBr-) (8). De radicale oxides zijn naast de antimicrobiologische werking ook schadelijk voor het eigen lichaam.
De reden dat macrofagen niet standaard geactiveerd zijn, komt omdat de stoffen die afgescheiden worden ook schadelijk zijn voor het eigen lichaam. Daarom is activatie pas gewenst wanneer een MHC-II molecuul gepresenteerd wordt door de macrofaag(8).
2.2.4 Dendritische cellen
Andere antigeen presenterende cel (APC) is de dendritische cel(6, 8). Deze cellen komen in de meeste weefsels voor, en nemen (net als macrofagen) antigenen op(6, 8). Een ongerijpte dendritische cel kan uitrijpen tot een Langerhanscel (LC). LC’s kunnen pathogenen fagocyteren en het antigeen presenteren (APC)(6, 8). Net als macrofagen hebben zij een CD14 en een TLR-4 receptor op hun celmembraan (8).
Wanneer een dendritische cel geactiveerd is door fagocytose van een pathogeen, begint de synthese van MHC-II- en B7-receptorenen IL-12 (Tabel 3) (8). Daarna zullen zij richting lymfe weefsel gaan om ongerijpte T-cellen te activeren(8).
Dendritische cellen kunnen ook MHC-I-receptoren tot expressie brengen. CD8-T-cellen kunnen deze MHC-I-receptoren herkennen, en zullen daarna geactiveerd raken(8). Vaak zijn lichaamscellen die geïnfecteerd zijn met virussen bedekt met MHC-I-receptoren die een stukje antigeen van het virus presenteren(8). De geactiveerde CD8-T-cel kan hier aan koppelen, en ervoor zorgen dat de geïnfecteerde cel tot apoptose overgaat(8).
2.2.5 T-cellen
Zoals hierboven aangegeven hebben T-cellen een belangrijke rol in het opruimen van pathogenen. Er zijn twee verschillende soorten T-cellen: CD4- en CD8-T-cellen. De CD4-cellen zijn T-helpercellen (TH)(6, 8, 44, 45). CD8-cellen zijn Cytotoxische T-cellen (T¬C)(6, 8). TH-cellen zijn op te delen in twee typen: T¬H1- en TH2-cellen. TH1-cellen zijn erg belangrijk voor de activatie van macrofagen en TH2-cellen zijn belangrijk bij de activatie van B-cellen(6, 8, 44). De twee CD4-types scheiden cytokines af die elkaar inhiberen (Tabel 6): TH2-cellen scheiden TGF-beta, IL-4 en IL-10 af om de activatie en groei van TH1-cellen te inhiberen(8, 44).Echter, TH1-cellen scheiden IFN-γ af om de proliferatie van TH2-cellen te inhiberen(8, 44).
Geschreven door: Dhr. R.W. Kalicharan BSc. (Universiteit Utrecht, Farmaceutische Wetenschappen)
Referentielijst:
2. Ramamoorthy L, Kemp MC, Tizard IR. Acemannan, a beta-(1,4)-acetylated mannan, induces nitric oxide production in macrophage cell line RAW 264.7. Mol Pharmacol. 1996 Oct;50(4):878-84.
6. Mak TW, Saunders ME. Primers to the immune response. 1st ed. London: Elsevier; 2008.
7. Prescott LM, Harley JP, Klein DA. Microbiology. 6th ed. New York: The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2005.
8. Janeway CA, Travers P, Walport M, Shlomchik M. Immunobiology : the immune system in health and disease. 6th ed. Edinburgh: Churchill Livingstone; 2005.
42. Meyer HJ, Staden J. Rapid in vitro propagation of Aloe barbadensis Mill. Plant Cell, Tissue and Organ Culture. 1991;26(3):167-71.
43. Marieb EN. Human Anatomy & Physiology. 6th ed. San Francisco: Pearson Education, Inc.; 2004.
44. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ. Pharmacology. 6th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier; 2007.
45. Ohshima Y, Delespesse G. T cell-derived IL-4 and dendritic cell-derived IL-12 regulate the lymphokine-producing phenotype of alloantigen-primed naive human CD4 T cells. J Immunol. 1997 Jan 15;158(2):629-36.