Depressie
Depressie is de meest voorkomende hersenaandoening. (8) De symptomen van depressie zijn onder te verdelen in emotionele en biologische componenten. Emotionele symptomen zijn bijvoorbeeld apathie, pessimisme, verlies aan motivatie, slecht zelfbeeld, enz. De biologische symptomen zijn bijvoorbeeld verlies van libido, vertraging in denken en handelen, slaapstoornissen, verlies van eetlust, enz. (8)
Depressie is vaak een tijdelijke aandoening, maar kan ook chronisch zijn. (9) Bij depressie zijn veel verschillende hersengebieden betrokken, bijvoorbeeld de hersenstam, de hypothalamus, het ventrale striatum, de prefrontale cortex en de amygdala. Hierdoor is er in verschillende gevallen van depressie ook een grote verscheidenheid aan symptomen te zien. (9)
In figuur 35 is een versimpelde versie te zien van de belangrijkste neurale circuits in de hersenen die bijdragen aan het ontstaan van depressieve symptomen. (76) Het meeste onderzoek is gedaan naar de hippocampus en prefrontale cortex, maar er zijn dus ook andere subcorticale structuren bij betrokken. De figuur laat maar een fractie van de vele bekende connecties tussen de verschillende hersenregio’s zien. De figuur laat wel zien welke neurotransmitter verantwoordelijk is voor de overdracht van signalen tussen de regio’s. (76)
Figuur 35: De neurale circuits betrokken bij depressie (LC = locus coeruleus; DR = dorsale raphe; VTA = ventrale tegmentale gebied; NAc = nucleus accumbens; PFC = prefrontale cortex) (76)
Je kan eigenlijk twee vormen van depressie onderscheiden. (8, 9) Dit zijn de unipolaire en bipolaire vorm. Bij de unipolaire vorm vinden de stemmingswisselingen altijd in dezelfde richting plaats. Bij de bipolaire vorm wisselen perioden van depressie zich af met perioden van manie. Manie is eigenlijk precies het tegenovergestelde en uit zich door middel van enthousiasme, impulsieve acties, ongeduld, agressie e.d. (8) De unipolaire depressie is in 75% van de gevallen niet familiaal, maar de onderliggende oorzaak is stressvolle levensgebeurtenissen. (8) Er is nog geen specifiek gen aan te wijzen dat betrokken is bij het ontstaan van depressie. (9)
Er is verschil in activiteit te zien in de hersengebieden van mensen met depressie en gezonde personen. (77) Om deze activiteit zichtbaar te maken wordt gebruik gemaakt van PET (positron emissie tomografie) scans. In figuur 36 is een voorbeeld van zo’n PET scan te zien. De bovenste rij laat de doorsneden van de hersenen van iemand met depressie zien en de onderste rij toont doorsneden van de hersenen van iemand met een abnormaal verhoogde gemoedstoestand. (77)
Figuur 36: PET scans van een depressief brein (boven) en een manisch brein (onder) (77)
De belangrijkste biochemische theorie van depressie is de mono-amine hypothese. (8, 9) Deze hypothese beweert dat depressie veroorzaakt wordt door een functioneel tekort aan mono-amine transmitters op bepaalde plekken in de hersenen en manie zou veroorzaakt worden door een functioneel overschot. De theorie is ontstaan doordat bepaalde geneesmiddelen klinische effecten vertoonden die de symptomen van depressie verlichtten en zij bleken effect te hebben op de mono-aminerge transmissie in de hersenen. Het blijkt vooral om noradrenaline en serotonine te gaan (zie ook onderstaande figuren) en in mindere mate om dopamine. (8, 9)
Figuur 37: Structuurformule serotonine (78) Figuur 38: Structuurformule noradrenaline (79)
In figuur 39 is te zien bij welke functies deze neurotransmitters betrokken zijn; wat opvalt is dat er een zekere overlap is. (8, 9) Onderzoeken die gedaan worden om meer bewijs voor deze theorie te vinden naar het metabolisme van mono-amines en veranderingen in aantallen mono-amine receptoren geven inconsistente resultaten. (8) Ook bij het farmacologisch onderzoek wordt, bij gebruikmaking van geneesmiddelen waarvan verwacht werd dat ze de condities bij depressie zouden verbeteren of verslechteren, vaak niet het verwachte resultaat gevonden. De stress-as speelt ook nog een rol. De negetieve terugkoppeling van cortisol op de afgifte van CRH wordt minder of valt zelfs volledig weg. Deze overstimulatie van de HPA-as kan ook bijdragen aan het ontstaan van depressie. Depressie kan dus mede ontstaan door een chronische te hoge afgifte van stresshormonen en dus overactivatie van de HPA-as. (9) Dit kan weer komen door hyperactiviteit van de PVN in de hypothalamus, hyperactiviteit van de amygdala (die de PVN dus activeert) of hypoactiviteit van de hippocampus (die een remmend effect op de PVN heeft). De mono-amine theorie is dan waarschijnlijk ook te simpel. Men denkt dat dopamine, acetylcholine en peptiden ook een rol spelen. (8)
Figuur 39: De mono-amines betrokken bij depressie en de hersenfuncties waarbij ze een rol spelen (80)
De betrokkenheid van serotonine bij depressie is op verschillende manieren onderzocht. (80, 81) Zo zijn er concentraties gemeten van 5-HIAA (5-hydroxyindoleacetic acid) , de belangrijkste metaboliet van serotonine. In 40% van de gevallen van depressie zijn deze concentraties sterk verlaagd. Verder is aangetoond dat er bij een tekort aan serotonine bepaalde symptomen van depressie zich gaan voordoen. Dit is getest met reserpine, een geneesmiddel dat de vesicles verstoort, waardoor serotonine (ook noradrenaline en dopamine) wordt afgebroken door MAO en nooit de synaps zal bereiken, en met parachlorophenylalanine, een tryptofaan hydroxylase inhibitor. Tryptofaan hyrdroxylase is benodigd voor de synthese van serotonine. (80, 81)
Om de link tussen depressie en noradrenaline te onderzoeken, zijn concentraties van MHPG (3-methoxy-4-hydroxy-phenylglycol), een metaboliet, bekeken. (80) Dit is ook getest met reserpine en door remming van AMPT (α-methyl-p-tyrosine), hierdoor wordt de synthese van noradrenaline (en dopamine) geremd. (80)
Serotonine en noradrenaline hebben ook een sterke invloed op elkaar. (80) Zo heeft serotonine bijvoorbeeld invloed op de locus couruleus en noradrenaline op de raphe kernen, ook zitten er α2-receptoren op de serotoninezenuwuiteinden. (80)
De pathogenese van depressie heeft te maken met plasticiteit van neuronale pathways. (82) Bij depressie zouden neuronale systemen zich niet goed aanpassen en te weinig plasticiteit vertonen.
Een belangrijke intracellulaire transductiecascade is die waarbij cAMP wordt gevormd na koppeling van een ligand aan een GPCR. Dit resulteert vervolgens in de activatie van PKA. PKA is belangrijk voor de cellulaire functie, want het kan eiwitten fosforyleren, die alleen in de gefosforyleerde toestand actief zijn. Één van de substraten van PKA is CREB (cAMP responselement bindingseiwit), een transcriptiefactor. De gefosforyleerde vorm van CREB (die veel actiever is) zou kunnen zorgen voor meer BDNF. In de promotorregio van exon III van BDNF bevindt zich namelijk een CRE-like element.
Bij depressie is er een tekort aan noradrenaline en serotonine. Dus is er minder ligand beschikbaar voor de GPCR’s. Er is minder activatie van adenyl cyclase en dus minder vorming van cAMP. Dit leidt weer tot minder activatie van PKA. Doordat er bij depressie dus minder PKA en PKC is, vindt er ook minder fosforylatie van CREB plaats. Hierdoor vindt er minder transcriptie en translatie plaats van BDNF en andere eiwitten. Deze zijn wel benodigd voor neuronale plasticiteit. Antidepressiva kunnen aangrijpen op deze intracellulaire transductie- cascade, maar hierover in een later hoofdstuk meer. Dit alles is te zien in figuur 40. (82)
Figuur 40: De cAMP singnaaltransductiecascade en de invloed van antidepressiva hierop (βAR en α1AR zijn adrenerge receptoren; 5-HT4,6,7 en 5-HT2 zijn serotoninereceptoren; PDE4 = cAMP fosfodi-esterase) (82)
Aan de linkerkant in figuur 41 is normaal pyramidaal neuron van de hippocampus te zien. (76) Ook zijn de glutamaterge, mono-aminerge en de invloed van ander neuronen en BDNF te zien. In het midden is ditzelfde neuron in depressieve staat afgebeeld. Door onder andere chronische stress en dus uiteindelijk cortisol worden transcriptiemechanismen (o.a. CREB) in de cel beïnvloed. Hierdoor is er minder BDNF beschikbaar en bevat het neuron minder dendrieten en verbindingen. De behandeling met antidepressiva kan dit verschijnsel verhelpen en de originele staat herstellen of zelfs verbeteren, maar hierover later dus meer. (76)
Figuur 41: Neurotrope mechanismen bij depressie (76)
Het inspuiten van BDNF of een gerelateerde neurotropine in de dentate gyrus of de CA3 regio van de hippocampus zorgt voor een antidepressiva-like effect. (76) Op deze manier is de hypothese van een tekort aan BDNF bij depressie getoetst. (76)
De prefrontale cortex is ook betrokken bij de pathofysiologie van depressie. Beschadigingen aan dit gebied leiden tot depressie. (83) De prefrontale cortex is betrokken bij het maken van beslissingen, de uiting van emoties en remming van bepaald gedrag. Dit is bij depressie allemaal ontregeld. Het endocannabinoïde systeem speelt ook een cruciale rol in de regulatie van gemoedstoestand, cognitie, motivatie en emotioneel gedrag. Er is weinig bekend over de rol van het endocannabinoïde systeem bij depressie. Wel blijken er zich bij mensen met depressie hogere concentraties van de CB1 receptor zich te bevinden in de dorsolaterale prefrontale cortex.
In figuur 42 is te zien dat AEA, anandamide, een endocannabinoïde, gevormd wordt in de postsynaptische cel en bindt aan de CB1 receptor op het presynaptische neuron. Dit zorgt voor minder cAMP door Gi activiteit. Dit zorgt weer voor minder PKA activiteit. Dit leidt tot modulatie van ionkanalen en tot minder neurotransmitterafgifte. De activiteit van AEA wordt beperkt door AMT, een transporter. In de postsynaptische cel wordt AEA gehydrolyseert door ER-gebonden FAAH. (83)
Figuur 42: Het synaptische endocannabinoïde systeem dat de afgifte van mono-amine neurotransmitters reguleert (83)
Er zijn echter ook endocannabinoïden die de afgifte van mono-amines bevorderen, zoals WIN552122 en tetrahydrocannabinol. (83) Hier is nog geen verklaring voor gevonden. Er vindt verder ook activatie van de HPA-as plaats via CB1 receptoren. De door CB1 receptor gestimuleerde stijging van corticotropine en corticosteron concentraties wordt namelijk beïnvloed door rimonabant, een inverse agonist van de CB1 receptor. De concentraties adrenocorticotropine blijken ook veel lager te zijn in muizen zonder CB1 receptoren.. Het endocannabinoïde systeem speelt dus bij beide aspecten van depressie een rol. (83)
Ook substance P zou een rol spelen bij depressie. (80) Substance P is een lichaamsstof die een rol speelt bij pijn, ontsteking en verdedigingsmechanismen. Het toedienen van een antagonist voor substance P (bijvoorbeeld MK-869) veroorzaakt een antidepressief effect in depressieve patiënten. (80)
Figuur 43 geeft een soort samenvatting weer van het hele fenomeen depressie. (84) De figuur laat de vele invloeden op neuroplasticiteit en cellulair herstel. Genetische en ontwikkelingsfactoren, herhaaldelijke perioden van depressie en progressie van de aandoening en cerebrovasculaire aandoening kunnen bijdragen aan slechter herstel, afname in volume, celdood en atrofie. Stress zorgt ook voor slechter herstel via diverse mechanismen, zoals zorgen voor minder BDNF, glutamaterge transmissie vergemakkelijken en de energiecapaciteit van de cel verlagen. Neurotropines, zoals BDNF, bevorderen de overleving van de cel door twee signaaltransductiecascades in werking te stellen: de PI-3-kinase pathway en de ERK-MAP-kinase pathway. Een belangrijk mechanisme hierbij is dat BDNF de expressie van Bcl-2, een belangrijk cytobeschermend eiwit, stimuleert. Bcl-2 verhindert celdood via verschillende mechanismen, zoals het voorkomen van de vrijgifte van calcium en cytochroom c, het afscheiden van provormen van apoptose-inducerende enzymen en het stimuleren van mitochondriale calciumopname. In de figuur zijn verder ook al diverse geneesmiddelen en hun invloeden aangegeven. (84)
Figuur 43: Depressie en neuroplasticiteit
Geschreven door: Dhr. S. Ketzer BSc. (Universiteit Utrecht, Farmaceutische Wetenschappen)
Referentie lijst:
8. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology. 5th ed: Elsevier Limited Churchill Livingstone; 2003. p. 603-4.
9. Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC. Molecular Neuropharmacology, A Foundation for Clinical Neuroscience. 1st ed: McGraw-Hill Companies; 2001. p. 364-5.
76. Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, Eisch AJ, Gold SJ, Monteggia LM. Neurobiology of depression. Neuron. 2002 Mar 28;34(1):13-25.
77. Nemeroff CB. The neurobiology of depression. Sci Am. 1998 Jun;278(6):42-9.
78. Serotonine. http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/dd/Serotonin-skeletal.png. Geraadpleegd op 17-12-2007.
79. Noradrenaline. http://content.answers.com/main/content/wp/en/7/70/Norepinephrine_structure.png. Geraadpleegd op 17-12-2007.
80. Nemeroff CB. Recent advances in the neurobiology of depression. Psychopharmacol Bull. 2002 Summer;36 Suppl 2:6-23.
81. Kalia M. Neurobiological basis of depression: an update. Metabolism. 2005 May;54(5 Suppl 1):24-7.
82. Vaidya VA, Duman RS. Depresssion–emerging insights from neurobiology. Br Med Bull. 2001;57:61-79.
83. Vinod KY, Hungund BL. Role of the endocannabinoid system in depression and suicide. Trends Pharmacol Sci. 2006 Oct;27(10):539-45.
84. Manji HK, Drevets WC, Charney DS. The cellular neurobiology of depression. Nat Med. 2001 May;7(5):541-7.