Diabetes Mellitus (Pathofysiologie)
Een algemene beschrijving van diabetes (=’doorloop’(3)) is ook wel suikerziekte. Het lichaam reageert dan minder voorspelbaar na inname van koolhydraten, waardoor een slechte regulatie van de bloedglucose ontstaat. Verschillende geneesmiddelen kunnen ondersteuning bieden bij een goede metabole regulatie bij suikerziekte(3). Een vorm van suikerziekte is Diabetes Insipidus (DI) en wordt veroorzaakt door een
tekort aan ADH (antidiuretisch hormoon). De letterlijke betekenis van insipidus is ‘smaakloos’en het gevolg is een verhoogde output van urine tezamen met een verhoogde dorst. Om uitdroging te voorkomen moeten met patiënten met DI extra drinken(4). Bij Diabetes Mellitus (=’honing’(3)) is er sprake van onvoldoende insuline met als gevolg grotere hoeveelheden suiker die via de urine worden uitgescheiden(4). In het verleden werd dan ook de urine van een patiënt geproefd om vast te stellen aan welk type diabetes de patiënt leed, dus de urine was smaakloos of zo zoet als honing.
Glycogenese, glycogenolyse, gluconeogenese, lipogenese en lipolyse
Het kenmerk van DM is een te hoge bloedsuiker en te weinig insuline om het suikergehalte te reguleren. Hieronder volgt een beschrijving van een normale glucosehuishouding. Het meeste glucose in het lichaam wordt gebruikt voor de productie van het energierijke ATP. ATP kan niet in grote hoeveelheden worden opgeslagen en wanneer er meer glucose aanwezig is dan kan worden geoxideerd, zal glucose worden opgeslagen als glycogeen (glycogenese) of als vet (lipogenese). Het lichaam kan veel meer vet dan glycogeen opslaan en 80-85% van de in het lichaam opgeslagen energie is dan ook in de vorm van vet(4). Het afbreken van opgeslagen glycogeen wordt glycogenolyse genoemd en de afbraak van vet lipolyse. In het proces van glycogenese worden lange keten van glucosemoleculen gekoppeld tot glycogeen. Dit proces van glycogenese begint wanneer glucose wordt gefosforyleerd tot glucose-6-fosfaat en vervolgens wordt geconverteerd naar de isomeer glucose-1-fosfaat. De fosfaatgroep wordt afgesplitst en het enzym glycogeensynthase bindt het product aan de groeiende keten van glycogeen. In figuur 2.1 een samenvatting van dit proces. De lever en de skeletspieren zijn overigens de voornaamste plekken voor synthese van glycogeen en de opslag ervan. Wanneer de bloedsuiker daalt, zal glycogenolyse plaatsvinden. Het enzym glycogeenfosforylase regelt de fosorylatie en binding van glycogeen om glucose-1-fosfaat vrij te zetten uit de lange ketens van glycogeen. Vervolgens wordt
dit product weer omgezet in glucose-6-fosfaat, waarna de formatie van ATP plaatsvindt(4). Normaal gesproken kan glucose-6-fosfaat van de glycogenolyse niet uit de cel diffunderen, omdat dit molecuul het celmembraan niet kan passeren. Echter, hepatocyten (en sommige cellen in de nieren en darmen) bevatten glucose-6-fosfatase. Dit enzym verwijdert de fosfaatgroep, waardoor vrij glucose ontstaat en dus direct beschikbaar is voor transport via het bloed. Doordat glucose het celmembraan wel kan passeren kunnen andere organen bevoorraad worden met glucose als het bloedglucose daalt. Om deze reden is glycogeen uit de lever tevens een belangrijke energiebron voor skeletspieren als deze al door de voorraad glycogeen heen zijn(4).
Wanneer er te weinig glucose aanwezig is in het lichaam om metabole processen te voorzien van energie, worden glycerol en aminozuren omgezet in glucose en dit proces wordt gluconeogenese genoemd.
Zoals reeds eerder genoemd is de meeste energie in het lichaam opgeslagen in de vorm van vet. Bij de vertering van vet uit voedsel zal het meeste vet worden getransporteerd naar lymfeknopen in de vorm van chylomicronen(4), vervolgens worden de lipiden in de chylomicronen door plasmaenzymen gehydrolyseerd tot vetzuren en glycerol en verder opgenomen en verwerkt in de lever(4).
Pathofysiologie van hyperglykemie
Het hormoon insuline speelt een sleutelrol bij de regulatie van bloedglucose. De normale concentratie van glucose in het bloed wordt gehandhaafd door een uitgebalanceerde werking tussen insulinesecretie en insulinewerking. Met insulinewerking wordt de fysiologische activiteit van insuline bedoeld, zoals de opname van circulerend insuline in de weefsels en het effect dat daardoor teweeg wordt gebracht. Bij verminderde insulinewerking zijn weefsels minder ‘gevoelig’ voor insuline en is er sprake van insulineresistentie. Het gevolg is dat de hoeveelheid glucose in het bloed verhoogt, omdat het glucose minder snel verwerkt kan worden
door het lichaam; de ‘tolerantie’ van glucose neemt af. Een andere term voor deze parameter is ook wel glucosetolerantie. Een Een normaal functionerende ß-cel in de pancreas kan zich aanpassen bij veranderingen van insulinewerking. Een daling van de insulinewerking gaat samen met een upregulatie van de insulinesecretie (en vice versa). Figuur 1 illustreert de relatie tussen een normale werking van de ß-cel en de insulinegevoeligheid. De inadequate werking van de ß-cel is de belangrijkste factor in de ontwikkeling van DM2(1).
Niet alleen deviatie, maar ook progressie langs de hyperbool heeft effect op de bloedglucose. Wanneer de insulinewerking is verlaagd (zoals bij voortschrijdende obesitas) zal het systeem normaal gesproken compenseren door de werking van de ßcel te vergroten. Echter, tegelijkertijd zal de concentratie van het bloedglucose tijdens vasten en 2h na inname van glucose licht stijgen. Deze stijging is minimaal, maar na
verloop van tijd wordt deze stijging schadelijk door ‘glucose toxicity’, welke op zich al een oorzaak is voor slechter functioneren van de ß-cel. Verderop zal uitgebreider worden beschreven wat ‘glucose toxicity’ inhoudt en zal de term glucose toxiciteit worden aangehouden. Uiteindelijk zal insulineresistentie, zelfs met ongelimiteerde aanwezigheid van ßcellen, leiden tot hyperglykemie en uiteindelijk DM2(1).
Insulineresistentie
Er is sprake van insulineresistentie wanneer de biologische effecten van insuline minder zijn dan verwacht mag worden voor zowel opslag van glucose in skeletspieren als bij suppressie van endogene glucosesynthese in de lever. Wanneer er gevast wordt is echter een klein percentage voor opslag in skeletspieren (minder dan 20%), terwijl endogene glucoseproductie verantwoordelijk is voor alle glucose dat in het bloedplasma terecht komt. Endogene productie van glucose is versneld bij patiënten met DM2 of ‘impaired glucose tolerance’(IGT). Omdat deze stijging plaatsvindt bij verhoogde concentraties insuline (hyperinsulinaemia) zal, zeker in een vroeg- en intermediair stadium van de ziekte, hepatische insulineresistentie bijdragen bij hyperglykemie van DM2. Insulineresistentie wordt sterk gecorreleerd met obesitas en fysieke inactiviteit en
verschillende mechanismen achter deze interactie zijn opgehelderd. Een aantal circulerende hormonen, cytokines en metabole brandstoffen (zoals onverzadigde vetzuren ‘non-esterified fatty acids’ (NEFA) komen uit adipocyten en moduleren insulineactiviteit. Een verhoogde massa van opgeslagen triglyceriden (vooral subcutaan) leidt tot grote adipocyten die op zichzelf resistent zijn tegen de mogelijkheid van insuline om de lipolyse te onderdrukken. Dit resulteert in een verhoogde afgifte van NEFA en glycerol, welke weer insulineresistentie versterken in skeletspieren en de lever. In figuur 2 staat een overzicht van bovenstaande(1).
Cellulaire mechanismen
Insuline werkt middels binding aan een specifieke receptor in het celmembraan met tyrosine kinase activiteit. Cellulaire substraten van de insuline receptor kinase, vooral het insuline receptor substraat (IRS), worden gefosforyleerd en leiden tot een intracellulaire signaalcascade. Insuline activeert hierdoor verschillende
Wanneer er sprake is van insulineresistentie werkt de tyrosine kinase in de cascade minder door defosforylatie. Fosfotyrosine fosfatase 1B (phosphotyrosine phosphatase 1B (PTP1B)) komt veel tot expressie en heeft een belangrijke rol in de negatieve regulatie van insulinewerking. Serine/threonine fosforylatie van IRS1 vermindert de mogelijkheid van IRS1 om als substraat te dienen voor tyrosineactiviteit van de insulinereceptor en remt de koppeling van belangrijke downstream effector systemen. Verschillende IRS serine kinases zijn geïdentificeerd, zoals verschillende mitogeen geactiveerde eiwit kinasen: c-jun NH2-terminal kinase, atypisch proteïne kinase C en fosfatidylinositol 3’-kinase. Signaal downregulatie kan ook veroorzaakt worden door internalisatie en verlies van de insulinereceptor van het celoppervlak en degradatie van IRS-eiwitten. Degradatie van IRS-eiwitten vindt ook plaats door zogenaamde ‘suppressor of cytokine signalling’ (SOCS) –eiwitten. Dit gebeurt via ubiquitine-proteosomen. In figuur 2.4 een overzicht van verschillende signaalcascades(1).
Normale insulinesecretie
Glucose wordt snel opgenomen door de ß-cel in de pancreas via glucose transporter 2 (GLUT2), welke vervolgens wordt gefosforyleerd door glucokinase en tevens de snelheidsbepalende stap is in het glucosemetabolisme van de ß-cel. Verdere afbraak van glucose leidt tot de vorming van pyruvaat, welke vervolgens wordt opgenomen in de mitochrondriën en leidt tot ATP-formatie. ATP is nodig voor het leveren van energie bij de secretie van insuline, maar is ook betrokken bij membraandepolarisatie van de cel. De ADP/ATP ratio leidt tot activatie van het sulfonylureum receptor 1 (SUR1) eiwit, welke zal leiden tot sluiting van de naastgelegen kaliumkanaal (‘potassium inward rectifier (KIR) 6·2 channel’). Het sluiten van de kaliumkanalen zal de membraanpotentiaal verhogen waardoor calciumkanalen opengaan, welke de vrijzetting van granules met insuline bewerkstelligd. Zie figuur 2.5 voor een overzicht van de insulinesecretie in de ß-cel van de pancreas(1).
Glucose toxiciteit
Het feit dat hyperglykemie zelf kan zorgen voor een vermindering van de insulinesecretie heeft geleid tot het concept van glucose toxiciteit. Het resultaat hiervan is irreversibele schade aan cellulaire componenten van de insulineproductie na verloop van tijd. Een vermindering van de insulinesecretie na een bepaalde periode is vaak het geval bij patiënten met DM2. Veel patiënten zullen eindigen met een insulinetekort na ongeveer 10 jaar(1). In ß-cellen zal het oxidatieve glucosemetabolisme altijd leiden tot de productie van zuurstofradicalen. Normaal gesproken worden deze radicalen onschadelijk gemaakt door catalase en superoxide dismutase. ß-cellen bevatten naast kleine hoeveelheden van deze eiwitten ook glutathion peroxidase. Hyperglykemie leidt tot grotere concentraties zuurstofradicalen in ß-cellen en heeft schade aan cellulaire componenten tot gevolg. Het verlies van pancreas duodenum homeobox-1 (PDX-1) wordt ook gezien als belangrijk mechanisme dat zorgt voor verminderde functie van de ß-cel. PDX-1 is een belangrijke regulator van de insuline promotor. In de ‘Zucker Diabetic Fatty rat’ werd het verlies van PDX-1 zoveel mogelijk beperkt en dat leidde tot het voorkomen van hyperglykemie(1). Daarnaast is bekend dat zuurstofradicalen de activiteit van NFқB vergroten, welke apoptose van de ß-cel kan induceren(1). Meer over NFқB in hoofdstuk 3.
Islet amyloïd
Islet amyloïd bestaat uit afzettingen van islet amyloïd polypeptide (IAPP) en is beter bekend als amyline. Amyline wordt tegelijk vrijgezet met insuline, maar in een tienmaal lagere concentratie. De fysiologische rol van IAPP is onduidelijk, maar verschillende functies als inhibitie van insulinewerking, inhibitie van insulinesecretie en inhibitie van glucagon secretie, worden voorgesteld. Gesuggereerd wordt dat kleine aggregaten van IAPP cytotoxisch zijn en mogelijk te maken hebben met radicaalvorming. NEFA kan bijdragen aan de cytotoxiciteit van aggregaten. Afzettingen van amyloïd wordt gevonden bij de meeste patiënten met DM2. Het is mogelijk dat in een vroeg stadium van de ziekte een vergrote vraag naar insuline leidt tot aggregatie van IAPP en dan met name bij gelijktijdig verhoogde concentraties van NEFA. Echter, eerstegraads familieleden van patiënten met DM2 vertonen een verminderde hoeveelheid vrijgezet IAPP als reactie op intraveneus toegediend glucose en is dus in strijd met bovenstaande. Daarnaast is amyline niet gevonden bij insulineresistente individuen van middelbare leeftijd. Concluderend is de rol van amyloïd bij de pathofysiologie van DM2 nog onduidelijk(1). Verhoogde concentraties van NEFA en ontstekingsfactoren (TNFα en IL-6) worden vrijgezet door vergrote adipocyten en werken de insuline signaalcascade tegen. NEFA remt het insulinegestimuleerde glucosemetabolisme in skeletspieren en stimuleert de gluconeogenese in de lever. Ze activeren cellulaire kinasen, zoals atypische protein kinase C (PKC) isovormen door verhoogde cellulaire concentraties van diacylglycerol, welke ‘inhibitor қB kinase’ (IKK) en c-jun N-terminal kinase kan activeren. Hierdoor wordt serine/threonine fosforylatie bevorderd van IRS1 en downstream signalering van IRS1 wordt gereduceerd. TNFα versterkt de lipolyse in adipocyten, welke zorgt voor verdere verhoging van NEFA en heeft ook een direct negatief effect op insulinesignalering(1).
Mitochondriaal metabolisme
Accumulatie van triglyceriden in vetdepots (voornamelijk in de lever) wijst op een defect in de mitochondriale vetoxidatie bij patiënten met DM2. Zij hebben een verminderde oxidatieve capaciteit en kleine mitochrondriën in skeletspieren. PPARγ co-activator 1 (PGC1) is een transcriptiefactor voor genen die betrokken zijn bij mitochrondriale vetzuuroxidatie en ATP-synthese. Bij jonge insuline-resistente kinderen van patiënten met DM2 is de activiteit van PGC1 verlaagd, wat kan wijzen op een erfelijk defect in mitochrondriale oxidatieve fosforylatie (OXPHOS) en leidt tot accumulatie van vetten. Studies naar genexpressie laten zien dat verminderde expressie van PGC1 (en verwante genen) effect hebben op mitochrondriale functies bij mensen met insulineresistentie en DM2(1). Meer over PGC1 en OXPHOS in hoofdstuk 4.
Lipotoxiciteit
In het algemeen zijn bij obese patiënten, zowel diabeet als niet-diabeet, de concentraties van NEFA verhoogd als gevolg van verhoogde lipolyse in adipocyten. Korte termijn-studies laten zien dat vetzuren de secretie van insuline verhogen, maar na 24h wordt deze secretie onder invloed van vetzuren weer geremd. In de aanwezigheid van glucose wordt de vetzuuroxidatie geremd in ß-cellen en als gevolg daarvan vindt accumulatie plaats van langketen vetzuren gekoppeld aan CoA. Dit mechanisme wordt gezien als onderdeel van een normale insulinesecretie. Echter, deze langketen vetzuren kunnen zelf ook de insulinesecretie remmen door kaliumkanalen van de ß-cel te openen. Een tweede mechanisme is mogelijk de expressie van ‘uncoupling protein-2’, welke leidt tot een verminderde formatie van ATP en dus een verminderde secretie van insuline. Een derde mechanisme is mogelijk de apoptose van de ß-cel via vetzuur- of triglyceride- geïnduceerde synthese van ceramide of generatie van stikstofoxide. Bovenstaande mechanismen zijn samengevat
in figuur 2.6 en vallen onder de noemer lipotoxiciteit(1).
DM1 en DM2
DM1 is de insulineafhankelijke variant en komt meestal tot uiting in de puberteit. Er zijn verschillende oorzaken voor DM1: -door een auto-immuunreactie worden ß-cellen in de pancreas aangetast door antilichamen, waardoor de productie van insuline daalt en een tekort ontstaat;
-genetische factoren (meer daarover in hoofdstuk 4);
-virale infecties kunnen het immuunsysteem activeren en via deze route aantasting van de pancreas veroorzaken, het virus is dan geen directe oorzaak voor DM1(5).
DM2 wordt ook wel ‘maturity-onset diabetes’ genoemd, omdat de ziekte zich meestal manifesteert rond het 35e levensjaar. DM2 komt vele malen vaker voor dan DM1 en is te wijten aan onvoldoende insulinesecretie om de bloedglucose te reguleren. Tegelijk is er sprake van insulineresistentie in perifere weefsels, waardoor cellen inadequaat reageren op insuline(5).
Chronische gevolgen DM
Patiënten met DM hebben een lagere levensverwachting dan patiënten zonder DM. De voornaamste oorzaak voor een eerdere dood is diabetische nefropathie. Op latere leeftijd is de voornaamste doodsoorzaak hart- en vaatziekte. De belangrijkste manier om deze chronische progressie van DM te voorkomen is het goed onder controle houden van de bloedglucose(5). In dit hoofdstuk zijn mechanismen die de normale glucosehuishouding beschreven en de defecten in deze systemen die resulteren in de manifestatie van DM2. In hoofdstuk 3 wordt ingegaan op de ontstekingsreactie die gepaard gaat met DM2 en in hoofdstuk 4 en 5 worden genetische factoren en andere invloeden besproken die betrekking hebben op DM2.
Geschreven door: Dhr. R.H. Zwart BSc, (Universiteit Utrecht, Farmaceutische Wetenschappen)
Referentielijst:
1. Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haeften TW. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. The Lancet. 2005;365(9467):1333-46.
2. Venema FJ. Diabetes type 2: oprukkende volksziekte en vierde doodsoorzaak. Pharmaceutisch Weekblad. 1997:1253.
3. Coëlho. Zakwoordenboek der Geneeskunde. 27e ed: Elsevier Gezondheidszorg; 2003.
4. Marieb EN. Human Anatomy & Physiology. sixth ed: Daryl Fox; 2004.
5. Roach. Metabolism and Nutrition: Elsevier Ltd.; 2003.