Diabetes Mellitus (Adipocyten en inflammatie)
Overgewicht en obesitas zijn grote risicofactoren voor ziekten die kunnen variëren van insulineresistentie en DM2 tot atherosclerose en chronische ontsteking van de lever. Een chronische ontsteking, als gevolg van accumulatie van overmatig vet in adipocyten en in de lever, uit zich in veranderingen van ontstekingscellen en verhoogde expressie van ontstekingsfactoren. De associatie tussen obesitas en chronische inflammatie vraagt om verder onderzoek naar deze rol in de pathogenese van verschillende aandoeningen. In dit hoofdstuk is er een overzicht over de relatie tussen overgewicht/obesitas, inflammatie en DM2. Vooraf is het belangrijk te realiseren dat het vrijkomen van inflammatoire stoffen een cascade van reacties en effecten teweeg brengt waarbij andere cytokinen vrijkomen en verdere ontstekingsreacties induceren. Cytokinen die een belangrijke rol spelen bij inflammatie worden in dit hoofdstuk beschreven in relatie tot andere ontstekingsfactoren.
Adipocyten
Vetzuren en vetzuren als onderdeel van complexere lipiden spelen sleutelrollen als metabolische brandstof (zowel opslag als transport), als componenten van membranen en als ligand voor transcriptiefactoren. Naast energievoorziening bieden adipocytenook thermische en mechanische bescherming, mede door de ligging van dit orgaan (vooral subcutaan en in het abdomen). Daarnaast zijn onverzadigde vetzuren via voeding sterke lokale anti-oxidanten (bijvoorbeeld eicosanoïden)(6). Het orgaan (dus alle adipocyten samen genomen) is 10-20% van het totale lichaamsgewicht bij dunne mannen en vrouwen, maar kan variëren van enkele procenten tot wel 70%. Dit maakt vetweefsel tot een van de grootste organen van het lichaam. Afhankelijk van de energiestatus kan vetweefsel krimpen en expanderen en er is een sterke integratie tussen zowel perifere als centrale signalen op het gebied van eetlust, insulinegevoeligheid, voortplantingsfuncties, botmetabolisme, ontsteking en immuunreacties(7). Deze verschillende functies maakt adipocyten een zeer gespecialiseerd weefsel(6).
Vet kan het lichaam binnenkomen via het dieetzit, het kan opgeslagen zijn in triglyceriden en opslag kan plaatsvinden in vetcellen (adipocyten). Er bestaan witte en bruine adipocyten. Witte adipocyten worden gezien als het type vet dat triglyceriden opslaat en ook weer beschikbaar maakt wanneer vetten vereist zijn bij de generatie van energie. Witte adipocyten zijn, afhankelijk van de plek, onder te verdelen in
subcutaan en abdominaal. Bruine adipocyten hebben als voornaamste functie om thermische bescherming te geven aan het lichaam. Warmte wordt in dit weefsel vrijgezet door de ontkoppeling van oxidatieve fosforylatie via het enzym uncoupling protein-1 (UCP1)(7).
Het is algemeen bekend dat personen die lijden aan obesitas een hoger risico hebben voor de ontwikkeling van hart- en vaatziekten (HVZ) en diabetes, maar ook de plek waar de adipocyten zich bevinden bepaalt het risico. Zo correleert de hoeveelheid abdominaal vet beter met de ontwikkeling van HVZ en diabetes, omdat de uitgescheiden adipokinen (door meerdere en grotere adipocyten) beter in contact staan met de portale circulatie en een sneller effect kan hebben op de lever(7).
In het verleden werd gedacht dat witte adipocyten alleen dienden voor opslag, maar gebleken is dat deze cellen ook verschillende stoffen (adipokinen) vrijzetten om de metabole homeostase te behouden(7). Het gaat om de stoffen leptine, adiponectine, resistine, TNFα, IL-6, monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1, ook wel CCL2), plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), angiotensinogeen, visfatine, retinolbinding protein-4, serum amyloid A (SAA) en andere stoffen(7). Leptine en adiponectine worden gezien als primaire adipokinen, aangezien secretie alleen door adipocyten plaatsvindt(7). Resistine wordt in de mens geproduceerd door macrofagen en in ratten door zowel adipocyten als macrofagen(7). TNFα, IL-6, MCP-1, visfatine en PAI-1 komen tot uiting in zowel adipocyten als macrofagen en/of andere immuuncellen(7). De verhouding van uitscheiding van de verschillende stoffen tussen adipocyten en macrofagen is echter nog onbekend(7). Verderop in dit hoofdstuk worden verschillende adipokinen (danwel cytokinen) besproken tezamen met de betrokkenheid van deze stoffen in de ontwikkeling van inflammatie en DM2. Ter illustratie van dit hoofdstuk staan in figuur 3.1 twee afbeeldingen, waarbij het effect van inflammatie in vetweefsel duidelijk te zien is.
Leptine
Leptine wordt uitgescheiden door vetcellen en heeft een remmende invloed op de hypothalamus, waardoor de eetlust vermindert en leptine speelt een belangrijke rol in de regulatie van het lichaamsvet en het vrijzetten van energie(3, 6). Leptine wordt in hoeveelheden uitgescheiden die evenredig is met de grootte en het aantal adipocyten aanwezig in het lichaam(6). Er zijn echter grote verschillen in leptineconcentraties
tussen individuen met dezelfde lichaamsomvang en het is waarschijnlijk dat andere factoren als vetzuren, koolhydraten, eiwitten en alcohol effect hebben op leptineconcentraties(6). Daarnaast is fysieke activiteit van een individu een belangrijke langetermijn regulator van het lichaamsgewicht, doordat het basale metabolisme wordt verhoogd. Echter, het effect van lichamelijke inspanning op leptineconcentraties in het plasma blijkt tegengestelde resultaten te geven wanneer er niet naar vetmassa wordt gekeken(6). Onderzoek uit 2005(6) naar de relatie tussen
dieet, fysieke inspanning en leptine is onderzocht onder 186 mannen met het metabool syndroom die werden geplaatst in vier groepen: dieet, inspanning, de combinatie van dieet en inspanning en de controlegroep. Het metabool syndroom is een combinatie van vier frequent voorkomende aandoeningen; hypertensie, hypercholesterolemie, suikerziekte en obesitas. De plasmaconcentraties van leptine werden gemeten voor en na een interventieperiode van 1 jaar. Resultaten geven aan dat de concentraties leptine, body mass index (BMI) en vetmassa dalen tijdens zowel langetermijn reductie in voedselinname als in verhoogde fysieke activiteit. Wanneer er gecorrigeerd wordt voor BMI of vetmassa blijkt alsnog dat de concentraties leptine zeer significant dalen na een interventie met zowel dieet als inspanning. Doordat tussen de verschillende interventies geen interactie was wordt gesuggereerd dat er een direct additief effect bestaat van zowel dieet als beweging op de activiteit van leptine. Concluderend veroorzaken langetermijn veranderingen op het gebied dieet en fysieke activiteit een daling van leptineconcentraties. Deze daling bij mensen is hoger dan dan verwacht doordat de vetmassa ook veranderd(6). Dit is in overeenstemming met de aanname dat de hoeveelheid uitgescheiden leptine evenredig is met de hoeveelheid adipocyten.
Adiponectine
Het is bekend dat de concentraties NEFA en verschillende adipokines zijn verhoogd indien er sprake is van obesitas. Echter, de concentraties van het adipocyt-specifieke adiponectine zijn verlaagd bij obesitas. Hierdoor wordt het insulinegevoelige effect van adiponectine in skeletspieren en in de lever verminderd. Adiponectine werkt via AMP-kinase, welke bijvoorbeeld reacties als suppressie van hepatische gluconeogenese, glucoseopname door skeletspieren bij fysieke inspanning, vetzuuroxidatie en remming van de lipolyse kunnen sturen. Het is een verklaring voor de mogelijk positieve werking van adiponectine. Gesuggereerd wordt dat AMP-kinase een anti-diabetisch effect heeft, omdat het als target van metformine wordt gezien en mogelijk ook van de thiazolidinedionen(1).
Resistine
Resistine is een adipokine, maar wordt ook geproduceerd door immuuncellen. De expressie van resistine wordt gestimuleerd door andere cytokinen, maar ook door lipopolysacchariden die afgeleid zijn van bacteriën(7). Resistine is oorspronkelijk ontdekt in vetweefsel van muizen, waar het een negatief effect had op de expressie van PPARγ(7). Ondertussen is duidelijk dat resistine ook veel tot expressie komt in macrofagen van de mens(7). Belangrijk is dat de eiwitsequentie van resistine maar voor 55% identiek is tussen mens en muis; hierdoor kunnen resultaten bij een muis niet zonder meer worden geëxtrapoleerd naar andere diersoorten (inclusief de mens)(7). Resistine stimuleert de intracellulaire signaalcascade via NFқB (zie verderop in dit hoofdstuk), welke op zijn beurt de synthese van andere proinflammatoire cytokinen bevordert(7).
IL-6
IL-6 was een van de eerste stoffen die als voorspellende factor werd gezien voor het risico op insulineresistentie en HVZ. Er zijn verhoogde concentraties IL-6 in de circulatie van patiënten met DM2(7). Een polymorfisme in het gen voor IL-6, welke zorgt voor verlaging van circulerend IL-6, wordt in verband gebracht met verhoogde insulinegevoeligheid. Een vermindering van lichaamsgewicht loopt parallel met dalingen van concentraties IL-6 en tevens wordt een verbetering van de insulinegevoeligheid waargenomen bij patiënten die een operatie hebben ondergaan om obesitas te behandelen(7). Het gaat dan om bariatrische chirurgie, waarbij gastrointestinale modificaties worden uitgevoerd om de voedselintake te verminderen. Bariatrische chirurgie is geen ingreep die rechtstreeks overtollig vet verwijderd en is dus niet te verwarren met bijvoorbeeld liposuctie. De productie van IL-6 is driemaal zo hoog in abdominaal vet in vergelijking met subcutaan vetweefsel, wat abdominaal vet een risicofactor maakt voor het ontwikkelen van insulineresistentie(7). IL-6 wordt ook in verband gebracht met
insulineresistentie in de lever; chronische behandeling van muizen met van IL-6 remt autofosforylatie van de insulinereceptor en verdere signaaltransductie in de cellen van de lever(7). Het pro-inflammatoire IL-6 remt de insulinewerking middels het bevorderen van de expressie van SOCS-eiwitten(1). Verminderde werking van insuline in de lever en in skeletspieren kunnen ongedaan worden gemaakt met antilichamen van IL-6 en gelijktijdige behandeling met de anti-inflammatoire cytokine IL-10(7). Echter, muizen met een tekort aan IL-6 zijn insulineresistent en diabetisch en dit zou niet consistent zijn met de waarnemening dat IL-6 insulineresistentie medieert. Mogelijk wordt dit effect veroorzaakt door verdere ontwikkeling of andere onbekende effecten bij absentie van IL-6(7).
IL-10
IL-10 is een anti-inflammatoire cytokine dat bij verminderde productie mogelijk de ontwikkeling van DM2 bevordert. Plasmaconcentraties van IL-10 correleren linear met insulinegevoeligheid(7). IL-10 kan dus een gunstig effect hebben op insulineresistentie die is veroorzaakt door IL-6. De cytokine IL-10 komt tot expressie in macrofagen die zich in adipocyten bevinden en de receptor van IL-10 komt alleen tot expressie in adipocyten (dus niet in immuun- of endotheelcellen)(7). In met IL-10 behandelde gekweekte adipocyten werd een vermindering van de secretie van MCP-1 waargenomen en tegelijktijd werd een daling gezien van de hoeveelheid GLUT4 en IRS1 tyrosine fosforylatie, welke zijn geïnduceerd door behandeling met TNFα(7). IL-10 is een anti-inflammatoire factor die wordt geproduceerd door macrofagen in vetweefsel en hun werking uitoefenen op receptoren van adipocyten om de werking van insuline te bevorderen, hierdoor wordt verdere mobilisatie van macrofagen geremd(7).
TNFα
TNFα is een cytokine dat wordt uitgescheiden door zowel adipocyten als immuuncellen en in adipocyten speelt TNFα een rol in de ontwikkeling van insulineresistentie(7, 8). Concentraties (mRNA)TNFα zijn verhoogd in adipocyten van obese individuen in vergelijking met de controlegroep en bovendien zijn deze verhoogde concentraties TNFα lineair gecorreleerd met concentraties insuline in het plasma(7). Verhoogde plasmaconcentraties insuline zijn een indicatie voor insulineresistentie. Andersom hebben patiënten met insulineresistentie ook verhoogde concentraties TNFα, hoewel er ook studies zijn die deze resultaten niet ondersteunen(7). Belangrijker is nog dat studies die gebruik hebben gemaakt van neutraliserende anti-TNFα antilichamen geen verbeteringen lieten zien wat betreft de gevoeligheid voor insuline(7). TNFα knock-out muizen laten zien dat deze mutatie een positieve invloed heeft op insulineresistentie, maar deletie van TNFα receptoren (p55 en p75) zijn complexer en laten zowel een verbetering als verslechtering zien van de insulineresistentie(7). TNFα als target om inflammatie bij DM2 kent dus wisselende resultaten. Een review uit 2006(8) beschouwt TNFα als de centrale cytokine bij inflammatie en de ontwikkeling van DM2
MCP-1
MCP-1 (ook wel CCL2 genoemd) zorgt, in geval van ontsteking, dat immuuncellen worden gemobiliseerd om naar de plek van inflammatie te gaan(7). De expressie van MCP-1 loopt lineair met de hoeveelheid adipocyten, maar vermindert bij behandeling met thiazolidinedionen(7). De expressie van MCP-1 daalt eveneens na het ondergaan van bariatrische chirurgie(7). Verschillende studies bij muizen met (dieetgeïnduceerde)
insulineresistentie laten zien dat de verhoogde genexpressie van MCP- 1 leidde tot systemische insulineresistentie (naast vet ook in de lever en spieren) vanwege verhoogde mobilisatie van macrofagen naar de plek van inflammatie(7). Verhoging van MCP-1 in adipocyten resulteerde verder in hepatische steatose(7). De receptor voor MCP-1 is CCR2 en muizen die deficiënt zijn voor CCR2 hebben minder monocyten in het vetweefsel en zijn daardoor beschermd tegen de ontwikkeling van insulineresistentie door obesitas(7).
CRP
CRP wordt geproduceerd in de lever als reactie op het vrijkomen van IL-6. De concentraties CRP worden gebruikt als marker voor cardiovasculaire risico’s, maar er is ook een correlatie met insulineresistentie(7). Concentraties CRP zijn hoger bij obese patiënten, maar deze concentraties dalen ook bij gewichtsverlies en verbetering van de insulineresistentie(7). Ook na bariatrische chirurgie en behandeling met thiazolidinedionen kunnen concentraties CRP dalen(7). Het blijft echter nog de vraag of CRP een marker of een pathofysiologische mediator is bij de ontwikkeling van HVZ en insulineresistentie(7).
IL-8
IL-8 behoort tot de CXC chemokinen en heeft als functie om monocyten te recruteren en activeren naar de plek van inflammatie(7). Concentraties IL-8 zijn verhoogd bij obese insulineresistente mannen, maar daalden vervolgens niet na gewichtsverlies en verbetering van de insulineresistentie(7).
PAI-1
PAI-1 remt plasminogeen activators, welke inactief plasminogeen omzetten naar plasmine tijdens fibrinolyse(7). PAI-1 wordt beschouwd als risicofactor voor HVZ, maar concentraties PAI-1 worden ook gecorreleerd met perifere insulineresistentie in obese patiënten met DM2(7). Behandeling met thiazolidinedionen en bariatrische chirurgie zorgen beide voor een daling van de concentraties PAI-1 en gaan gepaard met een verbeterde insulineresistentie(7).
IL-1α en IL-1ß
IL-1α en IL-1ß zijn beide pro-inflammatoire cytokinen die een vergelijkbare werking hebben en hun werking uitoefenen via IL-1 receptoren(7). Muizen die een IL-1α deficiëntie hebben vertonen lagere concentraties glucose en insuline en hebben een verbeterde insulineresistentie ten opzichte van de controlegroep met wildtype muizen(7). De expressie van mRNA voor IL-1ß is verhoogd bij muizen die voedsel toegediend kregen met een hoog vetgehalte in vergelijking met muizen die voedsel kregen met een lage vetconcentratie en de controlegroep met wildtype muizen(7). De combinatie van het meten van IL-1ß en IL-6 is tijdens meerdere studies een voorspellende factor geweest voor de ontwikkeling van DM2, in plaats van het afzonderlijk meten van ieder cytokine(7).
SAA
SAA-eiwitten worden middels verschillende genen geproduceerd. Bij mensen komen de genen SAA1, SAA2 en SAA4 tot expressie(7). Tijdens acute inflammatie is de expressie van SAA1 en SAA2 sterk verhoogd en worden daarom ‘acute phase SAA’ genoemd(7). Bij andere diersoorten worden SAA1 en SAA2 voornamelijk in de lever geproduceerd, maar volgens recente studies worden bij mensen deze stoffen vooral in adipocyten geproduceerd(7). Experimenten in vitro laten zien dat SAA de expressie van andere inflammatoire stoffen als IL-6, IL-8, MCP-1 en PAI-1 induceert(7). Mogelijk vinden vergelijkbare effecten plaats in vivo. In tabellen 3.1 en 3.2 staat samengevat de verschillende effecten van verschillende inflammatoire stoffen.
NFқB en IKK
In eerste instantie werd aangenomen dat Nuclear factor қB (NFқB) alleen tot uiting kwam in lymfocyten als centrale mediator in ontstekings- en immuniteitsreacties. Tegenwoordig is bekend dat deze transcriptiefactor (IқB en IKK) in vele weefsels tot expressie komen(9). Onderzoek naar NFқB, IқB en zijn kinase (IKK) heeft tot inzichten geleid die een verband houden tussen ontstekingsreacties in insulinegevoelige weefsels bij obesitas en gepaard gaande insulineresistentie(1, 9). NFқB wordt inactief gehouden onder basale condities door binding aan IқB en blijft aanwezig in het cytoplasma(9). Fosforylatie van IқB door zijn kinase IKK leidt tot degradatie van IқB, waardoor NFқB wordt vrijgezet voor translocatie naar de nucleus, alwaar de transcriptie van verschillende genen wordt beïnvloed die betrokken zijn bij ontstekingsreacties(1), zoals voor de productie van pro-inflammatoire cytokinen als TNFα, IL-1ß, IL-6 en interferon ß(9). Een publicatie uit 2003(9) beschrijft de relatie tussen inflammatie en het mechanisme van IKKß / IқB/ NFқB (IKKß is een kinase in het complex van IKK) en verwijzen in dit artikel naar eerdere publicaties die al experimenten beschrijven met het hoog doseren van natriumsalicylaat om DM te behandelen. Een sterke daling van de hoeveelheid glucose in de urine is hier waargenomen(9). Behandeling van andere patiënten met hoge doses aspirine lieten eveneens een daling zien van bloedglucosewaarden(9). Aspirine remt de productie van prostaglandinen. Het enzym cyclooxygenase (COX) katalyseert de omzetting van arachidonzuur naar prostaglandine H2 en deze stof medieert verdere ontstekingsreacties(9). Bij binding van aspirine aan COX zal de acetylgroep van aspirine binden aan serine residuen van het enzym en welke leidt tot irreversibele inactivatie van het enzym COX(9). Op deze manier werkt het antitrombolytische effect van aspirine gedurende de levensduur van een bloedplaatje en deze therapie wordt tot op heden nog ingezet bij behandeling van andere aandoeningen dan DM(10).
In 1998(9) zijn bevindingen gepubliceerd die erop wijzen dat IKKß het directe target is van salicylaten en dus was het de vraag of de verlagingen van bloedglucose te herleiden zijn door remming van IKKß en dus uiteindelijk NFқB(9). Verschillende serine- en threonine gemedieerde kinases hebben laten zien insulineresistentie te induceren middels fosforylatie van IR of IRS, waardoor normale signalen via tyrosinefosforylatie worden verminderd(1, 9). Het is bekend dat ontstekingsreacties cascades van Ser/Thr-kinases activeren en insulineresistentie kunnen veroorzaken, maar nu is de vraag of IKKß daar een tussenliggende rol speelt en onderzoek heeft zich op deze laatste vraag gericht(9). Obese en insulineresistente ratten lieten na 3 weken toediening van aspirine en natriumsalicylaat een reductie zien van de insulineresistentie, doordat deze gevoeliger waren geworden voor exogeen insuline(9). Eveneens waren reducties te zien in de concentraties triglyceriden en vrije vetzuren(9). Beschadigingen van de lever (welke een regelmatige bijwerking is van hoog gedoseerde salicylaten) waren niet gevonden gedurende deze trial(9). Andere NSAID’s, die selectief COX-1 danwel COX-2 remmen, waren niet in staat om de verstoorde signalen middels IR en IRS te verminderen(9). Aanvullend in vivo onderzoek werd gedaan om te kijken of verlaagde aanwezigheid van IKKß invloed had op de insulineresistentie. Homozygote deletie van IKKß is dodelijk, doordat er dan massale apoptose van cellen in de lever plaatsvindt en heterozygote ratten bleken wel normaal te functioneren. De concentraties glucose en insuline waren in de heterozygote ratten wederom beduidend lager dan in de wildtype ratten, ondanks een normaal dieet of een extra vet dieet(9). Isovormen van PKC die geactiveerd worden door verhoogde concentraties vrije vetzuren kunnen de IKKß/ NFқB-as activeren(1, 9). In overeenstemming met deze hypothese bleken de onderzoeken met salicylaat en heterozygote deletie van IKKß een beschermende werking te hebben tegen de ontwikkeling van insulineresistentie bij gelijktijdige toediening van vetzuren bij ratten(9).
De effecten van hoog gedoseerde aspirine (ca. 7g/dag) op insulineresistentie is onlangs opnieuw bekeken bij patiënten met DM2 en toonden de volgende resultaten: Ca. 20% reductie in basale productie van glucose in de lever;
Ca. 20% verbetering van insulinegestimuleerde perifere glucoseopname;
Ca. 25% reductie van nuchtere concentraties bloedglucose;
Ca. 15% verlaging van het totale cholesterol en C-reactive protein;
Ca. 50% reductie van de nuchtere triglyceride- en vrije vetzuurconcentraties, ondanks geen verandering in lichaamsgewicht(9).
De auteurs zijn van mening dat IKKß en IKK een belangrijk nieuw target kan zijn voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen tegen DM2(1, 9). De positieve effecten van salicylaten kunnen in aanmerking komen voor behandeling van DM2, maar het is ook bekend dat salicylaten (ernstige) gastro-intestinale bijwerkingen kunnen veroorzaken. Deze onderzoeken hebben bijgedragen aan een beter inzicht in de werking en de effecten van de mechanismen rond de IKKß/ NFқBas. Op dit moment zijn klinische trials gaande om mogelijke nieuwe therapeutische toepassingen te vinden voor salicylaten(7). Anti-inflammatoire medicatie De rol van TNFα in de pathogenese van DM2 is reeds hierboven beschreven, maar klinische studies geven nog geen veelbelovende resultaten. Het neutraliseren van TNFα in muizen vermindert significant de insulineresistentie, maar het effect hiervan bij mensen is nog niet geheel duidelijk(1). Behandeling met biologicals (TNFα fusie eiwitten) wordt reeds toegepast bij andere inflammatoire aandoeningen als reuma. Echter, het blokkeren van de werking van TNFα met biologicals heeft nog geen verbetering van de insulineresistentie laten zien bij obese en diabetische patiënten en de toepasbaarheid van biologicals met TNFα fusie eiwitten met betrekking tot DM2 lijkt beperkt(7).
Thiazolidinedionen lijken wel een positief effect te hebben op het remmen van de progressie van DM2(7). De werking van thiazolidinedionen berust op de binding en activatie van PPARγ in de nucleus en het effect is de expressie van verschillende genen die betrokken zijn bij differentiatie van adipocyten, opname van vet en glucose en opslag van vetzuren(7). Het gebruik van statinen lijkt ook anti-inflammatoir te werken middels het remmen van cellulair 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG CoA) reductase(7). De werking van dit enzym is de snelheidsbepalende stap in de cholesterolsynthese. De concentraties van circulerende markers en mediatoren van inflammatie zijn eveneens verminderd bij patiënten die behandeld zijn met statinen(7). Door dalingen van concentraties CRP en verscheidene andere pro-inflammatoire cytokinen (dit zijn
producten van NFқB genen) lijkt het dat statinen de activiteit van NFқB remmen(7). Het mechanisme hierachter is nog goeddeels onbekend, maar het kan te maken hebben met de verlaging van geoxideerd ‘low-density lipoprotein (LDL)’, wat normaal stimulerend werkt op NFқB in bepaalde celtypen(7). Het gebruik van anti-inflammatoire salicylaten werd lange tijd geleden al in verband gebracht met verlaging van het bloedglucose. Echter, pas sinds enkele jaren is het verband gelegd tussen inflammatie en de pathogenese van insulineresistentie. Dit heeft geleid tot de ‘herontdekking’ van salicylaten als potentiële behandeling van DM2. De werking berust op de remming van de activiteit van IKKß en NFқB(7). Op dit moment zijn grote klinische trials gaande om de werking van salicylaten te testen(7). Zoals in dit hoofdstuk aangegeven spelen vrijkomende cytokinen (danwel adipokinen) door inflammatie van adipocyten een sterke rol bij de ontwikkeling van DM2. De gecombineerde (en synergistische) effecten van cytokinen spelen een cruciale rol in metabole homeostase. Een deel van dit netwerk van inflammatie is opgehelderd, maar op dit gebied is nog veel onderzoek dat verricht moet worden om het proces van inflammatie bij DM2 in kaart te brengen(8).
Geschreven door: Dhr. R.H. Zwart BSc, (Universiteit Utrecht, Farmaceutische Wetenschappen)
Referentielijst:
1. Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haeften TW. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. The Lancet. 2005;365(9467):1333-46.
3. Coëlho. Zakwoordenboek der Geneeskunde. 27e ed: Elsevier Gezondheidszorg; 2003.
6. Drevon CA. Fatty acids and expression of adipokines. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease. 2005;1740(2):287-92.
7. Shoelson SE, Herrero L, Naaz A. Obesity, Inflammation, and Insulin Resistance. Gastroenterology. 2007;132(6):2169-80.
8. Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature. 2006;444(7121):860-7.
9. Shoelson SE, Lee J, Yuan M. Inflammation and the IKK[beta]//I[kappa]B//NF-[kappa]B axis in obesity- and diet-induced insulin resistance. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27(S3):S49-S52.
10. NHG. NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement. 2006;versie 2007.