Diabetes Mellitus (Fetal programming)
In dit hoofdstuk wordt ingegaan op de vraag onder wat voor condities een embryo, foetus of een pasgeborene het risico loopt op de ontwikkeling van DM2. De ontwikkeling van organen in de eerste levensfase zijn van essentieel belang voor het functioneren van deze organen op latere leeftijd. Het ‘programmeren’ van lichaamsfuncties hangt af van de omstandigheden waarin deze plaatsvinden en zal in dit hoofdstuk worden besproken onder de noemer ‘fetal programming’.
Geboortegewicht en risicofactoren
Aan welke risicofactoren wordt een foetus/pasgeborene blootgesteld, zodat op latere leeftijd het risico op de ontwikkeling van DM2 bestaat? Er zijn al relaties gelegd tussen het geboortegewicht van een kind en de kans op cardiovasculaire ziekten, DM2, verstoord vetmetabolisme, hypertensie en renale ziekten op latere leeftijd(17). Onderzoeken suggereren dat verminderde ontwikkeling van het nefron bij lichtgewicht baby’s resulteert in een lager aantal nefronen en dus een verhoogd glomerulair volume(17).
Wat betreft het onderwerp obesitas is het reeds aangetoond dat er een U-vormig verband bestaat is tussen het geboortegewicht en de BMI op volwassen leeftijd. Met andere woorden; hoe lager of hoe hoger het geboortegewicht, des te hoger zal de BMI van het individu zijn op latere leeftijd(18). De BMI verhoogt het risico op andere aandoeningen (zie hoofdstuk 3), dus is in dit geval een voorspellende parameter. Echter, het geboortegewicht is slechts een enkele parameter die de omstandigheden in de baarmoeder weergeeft. Het is aangetoond dat verminderde energie-intake tijdens de zwangerschap significante cardiovasculaire en metabole effecten teweeg brengt, zonder een noemenswaardig verschil in geboortegewicht(18). Het risico van obesitas, glucosetolerantie en overlijden aan HVZ op latere leeftijd wordt (naast invloed van de
foetale voedingsstatus) versterkt door een versnelde toename van gewicht in de postnatale periode(18). Samengevat kan worden gesteld dat de voedingsstatus van de foetus, alswel de postnatale energie-intake de ontwikkeling van obesitas (en dus mogelijk andere daaruit voortvloeiende aandoeningen) op latere leeftijd kunnen stimuleren(18).
Theoriën rondom fetal programming
Dit hoofdstuk is gewijd aan externe invloeden die tijdens de vroege ontwikkeling van een mens van invloed kunnen zijn op latere leeftijd. Immers, de meeste organen van een mens maken in deze periode een cruciale ontwikkeling door. Een theorie die deze invloeden globaal beschrijft is de ‘Thrifty Phenotype’ hypothese. In figuur 5.1 is weergegeven wat deze hypothese inhoudt en spitst zich toe op het metabool syndroom(waar DM (type1 of 2) onderdeel van uitmaakt). Een theorie die in het verlengde ligt van de ‘Thrifty Phenotype’ hypothese is de ‘predictive adaptive response’ hypothese. Met deze theorie wordt gesteld dat de foetus voorspelt in welke omgeving deze wordt geboren, zodat aanpassing aan dit milieu kan plaatsvinden om alvast in het voordeel te zijn alvorens de geboorte plaatsvindt(17).
Een alternatieve theorie is de ‘Fetal Insulin’ hypothese, waarin wordt gesteld dat genetisch bepaalde zaken rond insulinesecretie en –resistentie de foetale groei remmen en mogelijk DM veroorzaken op latere leeftijd(17), zie figuur 5.2.
Onderzoek
De omschrijving van het reeds genoemde woord ‘programming’ kan als volgt worden samengevat: ‘…as a permanent or long-term change in the structure or function of an organism resulting from a stimulus or insult acting at a critical period of early life’.(20) Er is onderzoek gepubliceerd dat deze stelling onderstreept wat betreft cardiovasculaire aandoeningen op latere leeftijd in bepaalde delen van Engeland en Wales. Uit dit onderzoek bleek dat het verschil in mortaliteit door cardiovasculaire aandoeningen een nauw verband kent met verschillen in het sterftecijfer bij neonaten (dood voordat de leeftijd van een maand is bereikt)(20). Het betreft de periode van 85 jaar geleden of langer. De dood van neonaten werd geassocieerd met een laag geboortegewicht en dit ondersteunt de hypothese dat cardiovasculaire ziekten correlatie kennen met verminderde foetale groei(20). In Hertfordshire (Engeland), is sinds 1911 het geboortegewicht en het gewicht van de baby na 1 jaar geregistreerd. Bij 5654 mannen, met een laag geboortegewicht, is een 3 keer zo hoog percentage gezien dat sterft aan ischaemische hartziekten op volwassen leeftijd(20). Naast onderzoek in Hertfordshire, heeft vergelijkbaar onderzoek in de stad Preston bovenstaande gegevens bevestigd(20). In Preston werd een laag geboortegewicht (vooral in combinatie met een disproportioneel hoog gewicht van de placenta) in verband gebracht met de ontwikkeling van hypertensie op volwassen leeftijd, samen
met verhoogde plasmaconcentraties fibrinogeen(20).
Er word op basis van deze onderzoeken geconcludeerd dat deze lange-termijn associaties veroorzaakt worden door verminderde groei van bepaalde weefsels(20). Het gaat dan om bloedvaten en de lever, want deze weefsels maken een cruciale groei door in de vroege ontwikkeling van een mens(20). Daarnaast vindt een snelle groei plaats van de ß-cellen in de foetale periode(20). Slechte (moederlijke) voeding wordt daarom gezien als een belangrijke invloed voor de ontwikkeling van ziekten op latere leeftijd(20). Van de mannen die nog steeds in Hertfordshire wonen deden 370 mee aan een nieuw onderzoek waarbij een tolerantietest voor glucose werd afgenomen. Het percentage mannen met ‘impaired glucose tolerance (IGT)’ of DM2 daalde sterk naarmate het geboortegewicht en het gewicht na 1 jaar toenam(20). Het is mogelijk dat mannen met een hoog geboortegewicht tijdens de zwangerschap te maken hebben gehad met zwangerschapsdiabetes, maar het aantal hiervan tijdens de onderzoeken in Hertfordshire zal laag zijn, aangezien het sterftepercentage onder neonaten destijds hoog was in deze groep(20). Echter, er is bewijs dat zwangerschapsdiabetes een voorbode is voor de ontwikkeling van diabetes bij het nageslacht en dit is niet in lijn met bovenstaande bevindingen dat de grootste baby’s de minste kans lijken te hebben op de ontwikkeling van diabetes(20). In deze publicatie(20) wordt overigens niet gesproken over de rol van DM1, welke geen automatische correlatie hoeft te hebben met het geboortegewicht, maar mogelijk wel met zwangerschapsdiabetes. Slechte voeding van de foetus en het pasgeboren kind leidt tot permanente veranderingen in de structuur en functie van verschillende organen en weefsels(20). De timing en de precieze aard van de veranderingen bepaalt de metabole afwijkingen op latere leeftijd en hieronder kunnen vallen; DM, hypertensie en mogelijk hyperlipidemie en insulineresistentie(20). Onderontwikkeling van de Eilandjes van Langerhans en de ßcellen zijn een belangrijke factor voor de ontwikkeling van DM2(20). Tot slot een studie die de ‘Thrifty Phenotype’ hypothese ondersteunt en in Nederland is uitgevoerd; de Dutch Hunger Winter studie. In de laatste winter (1944-’45) voordat er een eind kwam aan de Tweede Wereldoorlog was er een strict voedselrantsoen. Er is onderzoek verricht naar de mensen die tijdens de Hongerwinter nog in de baarmoeder verbleven. Op latere leeftijd ontwikkelden deze individuen een verminderde glucosetolerantie(17). Het effect van de beperkte beschikbaarheid van voedingsstoffen tijdens de Hongerwinter was vooral te zien bij foetussen die in het laatste trimester zaten(17). De resultaten van de Dutch Hunger Winter studie opperden de vraag of de timing van voedselrantsoen cruciaal is gebleken voor de ontwikkeling van ziekten op latere leeftijd, oftewel is het derde trimester in dit geval cruciaal gebleken?(17).
Ontwikkeling organen
In welke mate foetale groei wordt beïnvloedt door de beschikbare voedingsstoffen blijft de centrale vraag bij ‘fetal programming’. Vele studies geven een sleutelrol aan de hoeveelheid beschikbare aminozuren tijdens de foetale groei, want deze stoffen zijn van belang voor eiwitsynthese en verdere aanmaak van weefsel(20). Daarnaast zijn aminozuren een bron van substraten voor energieproductie(20). Onderzoek wijst uit dat ‘kleine’ baby’s een kleiner aantal ß-cellen heeft en een verminderde insulinesecretie(20). Mogelijk wordt de verminderde secretie van insuline niet alleen veroorzaakt door het aantal ß-cellen, maar door verminderde vascularisatie van de ßcellen, waardoor de klaring van aminozuren door de pancreas afneemt(20). De meetfunctie van de ß-cellen is dus eigenlijk verstoord door de verminderde aanvoer van bloed. De onderliggende oorzaak van bovenstaande pathogenese kan gevonden worden op het genetische vlak. Kortgezegd, indien er minder voedingsstoffen beschikbaar zijn tijdens foetale groei, hoe past het lichaam zich aan onder deze
omstandigheden? Immers, als de foetus ‘gewend’ raakt aan ondervoeding, wordt de foetus niet ‘geprogrammeerd’ om veel insuline te produceren, dus waarschijnlijk ook niet op latere leeftijd.
Het geboortegewicht is een belangrijke parameter om verschillen in fetal programming tussen baby’s weer te geven, maar is niet altijd doorslaggevend. Externe invloeden op de ontwikkeling van de foetus wordt samengebracht in de ‘Thrifty Phenotype’ hypothese. Specifiekere theoriën zijn tevens voorgesteld. Onderzoeken naar de verschillende hypotheses geven wisselende resultaten, maar werpen in ieder geval nieuwe vragen op. Op het gebied van fetal programming is nog veel onderzoek te verrichten om antwoorden te kunnen geven op de vraag; welke factoren bij fetal programming bepalen uiteindelijk de mogelijke ontwikkeling van DM2?
Geschreven door: Dhr. R.H. Zwart BSc, (Universiteit Utrecht, Farmaceutische Wetenschappen)
Referentielijst:
17. Fernandez-Twinn DS, Ozanne SE. Mechanisms by which poor early growth
programs type-2 diabetes, obesity and the metabolic syndrome. Physiology &
Behavior. 2006;88(3):234-43.
18. Helen Budge MGGDSGAMTSMES. Maternal nutritional programming of
fetal adipose tissue development: Long-term consequences for later obesity. Birth
Defects Research Part C: Embryo Today: Reviews. 2005;75(3):193-9.
19. Jones RH, Ozanne SE. Fetal programming of glucose-insulin metabolism.
Molecular and Cellular Endocrinology. 2008;In Press, Corrected Proof.
20. Hales CN, Barker DJP. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: the
thrifty phenotype hypothesis. Diabetologia. 1992;35(7):595-601.