Dyslexie (genetisch)
Kandidaatgenen voor dyslexie: Doublecortin domain-containing protein 2 (DCDC2) en KIAA0319
Dyslexie is wordt voor een groot deel genetisch bepaald. [42] Er wordt geschat dat dyslexie voor 44% tot 75% erfelijk is. [43] In afgelopen jaren is er veel gezocht naar genen die verantwoordelijk zijn voor dyslexie. [44] In totaal zijn er 4 belangrijke kandidaat genen waarvan gesuggereerd word dat ze betrokken zijn bij dyslexie: dyslexia susceptibility 1 candidate 1 (DYX1C1), roundabout Drosophila homolog 1 (ROBO1), doublecortin domain-containing protein 2 (DCDC2) en KIAA0319. [45] Voor de genen DYX1C1 en ROBO1 is echter weinig bewijs en zijn studies gedaan met tegengestelde resulaten. [45] Voor de koppeling tussen de DYX2 locus en dyslexie is er meer bewijs. Meerdere studies hebben onafhankelijk van elkaar een koppeling tussen de DYX2 locus en dyslexie aangetoond. [44][45] Op de DYX2 locus bevinden zich DCDC2 en KIAA0319.
Doublecortin domain-containing protein 2 (DCDC2) en KIAA0319
Het DYX2 locus op chromosoom 6p21-p22 bevat de genen DCDC2 en KIAA0319. [44] Het DCDC2 gen bevindt zich in een cluster met het vesicular-membrane-protein-p24 gen (VMP) en het kidney-associated-antigen-1 gen (KAAG1). KIAA0319 bevindt zich in een ander cluster met TRAF-and-TNF-receptor-associated-protein gen (TTRAP) en thioesterase-superfamily-member-2 gen (THEM2) [44] Deze clusters zijn weergegeven in figuur 7. Het is niet bekend of beide genen of 1 van beide genen verantwoordelijk is voor het fenotype bij dyslexie. [44][45] Er is wel aangetoond door H. Meng et al. dat DCDC2 gelokaliseerd is in gebieden in de hersenen die verantwoordelijk zijn voor vloeiend lezen. [46] KIAA0319 wordt vooral tot expressie gebracht tijdens de ontwikkeling van de cerebrale neocortex wanneer er neuronale migratie plaatsvindt. Ook is er aangetoond dat KIAA0319 expressie van essentieel belang is voor de migratie van de neuronen naar de juiste positie in de hersenen. [47] Het is tot nu toe niet gelukt om de effecten van KIAA0319 of DCDC2 bij dyslexie te onderscheiden. De reden hiervoor is dat de effecten van de clusters niet te scheiden zijn, omdat ze maar ongeveer 500kb uit elkaar liggen [45]
Figuur 7: De twee DYX2 clusters: VMP/DCDC2/ KAAG1 en KIAA0319/TTRAP/THEM2 [44]
DCDC2 word het meest tot expressie gebracht in de the entorhinal cortex, inferior temporal cortex, medial temporal cortex, hypothalamus, amygdale en de hippocampus. [46] Van deze hersengebieden zijn de inferior temporal cortex en de medial temporal cortex plaatsen waarin de belangrijkste leesgebieden zich bevinden. [14] KIAA0319 wordt het meest tot expressie gebracht in de superior parietal cortex, primary visual cortex en occipital cortex. [46] Omdat deze hersengebieden een grote invloed hebben op de waarneming en verwerking van visuele stimuli, zijn deze hersengebieden ook betrokken bij lezen.
Functie van DCDC2
Galaburda et al. vond abnormaliteiten in de linker cerebrale cortex van personen die gediagnosticeerd waren voor dyslexie. In de cerebrale cortex bevonden zich misplaatste groepen cellen wat het resultaat is van abnormale neuronale migratie. [48] Dit is dus een sterke aanwijzing dat er bij dyslexie is mis gaat bij de neuronale migratie. Er zijn enkele aanwijzingen dat DCDC2 invloed kan hebben op de neuronale migratie. DCDC2 bevat 2 doublecortin peptide domeinen en behoort tot de eiwitfamilie van DCX. [49] Er is daarom ook een sterke homologie met het double-cortin gen op het X chromosoom (DCX). Dit gen is gemuteerd bij X-linked lissencephaly en double cortex syndroom. Bij beide aandoeningen gaat er iets mis met de migratie van neuronen. [49] Door verschillende mutaties in het DCX gen bij deze aandoeningen, wordt er een weinig tot niet functionerend double-cortin eiwit gevormd. Wanneer het eiwit normaal zou functioneren, speelt het een rol voor de migratie van neuronen door binding aan microtubules. Microtubules zijn starre en holle vezels die samen het celskelet vormen. Tijdens de migratie van neuronen helpen microtubules door een netwerk te vormen rond de kern van de cel en, samen met andere eiwitten, het celskelet uit te rekken en samen te trekken, zodat de kern en het neuron vooruit bewegen. Het double-cortin eiwit is betrokken bij de organisatie van de microtubule structuren.[50] [51]
Een studie uitgevoerd door Meng et al. met RNA interference (RNAi) in de baarmoeder van ratten, heeft ook bijgedragen aan het begrip van de functie van DCDC2. [46] In de cerebrale ventriculaire zone van levende embryo’s van ratten was RNAi ingebracht welke gericht was tegen DCDC2. Er was een significante afname in de migratie afstand van de neuronen bij de getransfecteerde cellen met RNAi.[46]
Recent is ook aangetoond dat DCDC2 correleert met de hoeveelheid grijze stof in gebieden die van belang zijn voor het lezen. [52] Personen met een deletie in het DCDC2-gen bleken, t.o.v. personen zonder een DCDC2-gen deletie, significant meer grijze stof te hebben in hersengebieden die gebruikt worden voor lezen. [52]
Functie van KIAA0319
In een onderzoek met dezelfde studieopzet als Meng et al. is onderzoek gedaan met RNAi gericht tegen KIAA0319. Dit onderzoek is uitgevoerd door Paracchini et al.[47] Ook in deze studie werd er RNAi in cerebrale ventriculaire zone van levende embryo’s in de baarmoeder van ratten getransfecteerd. Uit de resultaten bleek dat ook RNAi dat gericht is tegen KIAA0319 kan zorgen voor een afname van de migratie afstand van neuronen. Daarnaast werd de richting van de migratie van de neuronen ook veranderd. Sommige neuronen migreerden in een hoek van 90 graden met radial glial vezels. Deze abnormale oriëntatie suggereert dat KIAA0319 tijdens migratie verantwoordelijk is voor de adhesie aan de radial glial vezels. [47] KIAA0319 is een membraaneiwit met een groot extracellulair domein die bestaat uit 5 polycystic kidney disease (PKD) domeinen. [2][53] Deze PKD domeinen zijn verantwoordelijk voor celadhesie functies en het is daarom ook mogelijk dat deze domeinen verantwoordelijk zijn voor de adhesie tussen neuronen en radial glial vezels. [2]
Er is echter geen overeenstemming tussen onderzoekgroepen of KIAA0319 wel betrokken is bij dyslexie. Meng et al. en Schumacher et al. toonden wel een associatie aan tussen DCDC2 en dyslexie, maar niet tussen KIAA0319 en dyslexie. [44][46]
Cope et al en Francks et al. toonden echter wel een erg sterke associatie aan tussen dyslexie en en KIAA0319. [54][55] Een van de oorzaken voor de verschillende resultaten zijn de veschillende inclusie criteria’s van de studies. Dit maakt het moeilijk om de resultaten van de verschillende studies direct te vergelijken.[2]
Geschreven door: Dhr. G.H.J. te Boveldt BSc. (Universiteit Utrecht, Farmaceutische Wetenschappen)
Referentielijst:
[2] Paracchini S, Scerri T, Monaco AP. The genetic lexicon of dyslexia. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2007;8:57-79
[14] S.E. Shaywitz et al., Functional disruption in the organization of the brain for reading in dyslexia, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 95 (1998), pp. 2636–2641.
[42] Fisher SE, Francks C, Marlow AJ, MacPhie IL, Newbury DF, Cardon LR, Ishikawa-Brush Y, Richardson AJ, Talcott JB, Gayán J, Olson RK, Pennington BF, Smith SD, DeFries JC, Stein JF, Monaco AP. Independent genome-wide scans identify a chromosome 18 quantitative-trait locus influencing dyslexia. Nat Genet. 2002 Jan;30(1):86-91. Epub 2001 Dec 17.
[43] DeFries, J. C., Fulker, D. W. & LaBuda, M. C. Evidence for a genetic aetiology in reading disability of twins. (1987) Nature 329, 537–539.
[44] J. Schumacher, H. Anthoni, F.Dahdouh, I. R. König, A. M. Hillmer, N. Kluck, M. Manthey, E. Plume, A. Warnke, H. Remschmidt, J. Hülsmann, S.Cichon, C. M. Lindgren, P. Propping, M. Zucchelli, A. Ziegler, M. Peyrard-Janvid, G. Schulte-Körne, M. M. Nöthen, J. Kere. Strong Genetic Evidence of DCDC2 as a Susceptibility Gene for Dyslexia. Am. J. Hum. Genet. 2006;78:52–62.
[45] McGrath LM, Smith SD, Pennington BF. Breakthroughs in the search for dyslexia candidate genes. Trends Mol Med. 2006 Jul;12(7):333-41. Epub 2006 Jun 16.
[46] H. Meng, S. D. Smith, K. Hager, M. Held, J. Liu, R. K. Olson, B. F. Pennington, J. C. DeFries, J. Gelernterh, T. O’Reilly-Pol, S. Somlo, P. Skudlarski, S. E. Shaywitz, B. A. Shaywitz, K. Marchione, Y. Wang, M. Paramasivam, J. J.LoTurco, G. P. Page, and J. R. Gruen;DCDC2 is associated with reading disability and modulates neuronal development in the brain, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 102 (2005), pp. 17053–17058.
[47] Paracchini, S. et al. (2006) The chromosome 6p22 haplotype associated with dyslexia reduces the expression of KIAA0319, a novel gene involved in neuronal migration. Hum Mol Genet 15, 1659–1666
[48] Galaburda AM, Sherman GF, Rosen GD, Aboitiz F, Geschwind N. 1985. Developmental dyslexia: four consecutive patients with cortical anomalies. Ann. Neurol.
18:222–33
[49] Gleeson JG, Lin PT, Flanagan LA, Walsh CA. 1999. Doublecortin is a microtubule associated protein and is expressed widely by migrating neurons. Neuron 23:257–71
[50] DCX, gepubliseerd op: March 20, 2009 te raadplegen op: http://ghr.nlm.nih.gov/gene=dcx; geraadpleegd op: 26-3-2009
[51] Horesh D , Sapir T , Francis F , Wolf SG , Caspi M , Elbaum M , Chelly J , Reiner O. Doublecortin, a stabilizer of microtubules. Human Molecular Genetics, 1999, Vol. 8, No. 9 1599-1610
[52] Shashwath A. Meda, Joel Gelernter, Jeffrey R. Gruen, Vince D. Calhoun, Haiying Meng, Natalie A. Cope, and Godfrey D. Pearlson. Polymorphism of DCDC2 Reveals Differences in Cortical Morphology of Healthy Individuals—A Preliminary Voxel Based Morphometry Study. Brain Imaging Behav. 2008 March ; 2(1): 21–26