Epilepsie: de rol van inflammatie
Naast voorvernoemde factoren heeft recent onderzoek aangetoond dat er ook een niet onbelangrij-ke rol lijkt weggelegd te zijn voor inflammatie bij epilepsie. Experimentele en klinische studies bewijzen namelijk dat verschillende inflammatoire markers aanwezig zijn in het cerebrospinaal vocht en bloed van patiënten. Meer bepaald toont ook de analyse van hersenweefsel van individuen met epi-lepsie van verschillende etiologieën de aanwezigheid van een chronische inflammatoire toestand. Deze observaties, samen met het feit dat er een anticonvulsief effect kan worden waargenomen bij gebruik van sommige anti-inflammatoire geneesmiddelen, suggereren dat inflammatie betrokken kan zijn bij de etiopathogenese van epilepsie (Vezanni en Granata, 2005).
1.3.2. Interleukines in het centraal zenuwstelsel
Ravizza et al. (2008) hebben de rol van inflammatie nagegaan tijdens epileptogenese in een status epilepticus geïnduceerd model voor temporale kwab epilepsie. Zij hebben kunnen aantonen dat in-flammatie persisteert tot lang na het verdwijnen van de status epilepticus en dus nog aanwezig is tijdens epileptogenese. Er lijkt vooral een rol weggelegd te zijn voor interleukine 1 ß (IL-1ß) en IL-1ß receptor type I, die beiden opgereguleerd zijn tijdens epileptogenese en het optreden van epilepsie voorafgaan. Spontane aanvallen kunnen vervolgens deze inflammatoire toestand onderhouden. Bij-komende argumenten voor de rol van IL-1ß worden geleverd door het feit dat toediening van IL-1ß de totale aanvalsduur verlengt (Vezzani et al., 1999) en toediening van IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) (Vezzani et al., 2000) zorgt voor een vermindering van de totale aanvalsduur, een daling van de tonische aanvallen en het later optreden van de aanvallen. Dezelfde effecten worden waargenomen bij inhibitie van het enzym caspase-1, dat zorgt voor omzetting van pro-IL-1ß naar IL-1ß (Ravizza et al., 2006). Er zijn echter ook enkele studies die geen proconvulsieve rol maar een anticonvulsief effect aantonen van IL-1ß (Miller et al., 1991; Sayyah et al., 2005).
Naast IL-1ß lijkt er ook een rol weggelegd te zijn voor IL-18, dat deel uitmaakt van dezelfde IL-1 fami-lie. Studies hebben namelijk aangetoond dat IL-18 tussenkomt bij neuro-inflammatie en neurodege-neratie onder pathologische omstandigheden zoals bacteriële en virale infecties, auto-immune aan-doeningen, ischemie en trauma capitis (Felderhoff-Mueser et al., 2005). Er zijn ook reeds enkele onderzoeken uitgevoerd die nagaan of IL-18 een rol speelt bij kainaat geïnduceerde neurodegeneratie en inflammatie. Bij deze onderzoeken werd er in de hippocampus van muizen een toename van IL-18 vastgesteld drie dagen na toediening van kainaat (Jeon et al., 2007). Een andere onderzoeksgroep kon ook aantonen dat toediening van IL-18 voor injectie met kainaat de effecten verergerde. Bij IL-18 KO muizen bleek echter dat zij gevoeliger waren voor de toediening van kainaat dan wild type mui-zen gezien 1 week na deze toediening er meer neuronale degeneratie werd vastgesteld ter hoogte van de hippocampus. Deze tegenstrijdige resultaten werden verklaard door het feit dat de afwezig-heid van IL-18 aanleiding gaf tot een compensatoire toename van IL-12 en IFN-? (Zhang et al., 2007).
1.3.3. Het inflammasoom
Waar nog maar weinig onderzoek naar is verricht, is de initiële trigger van de inflammatoire respons tijdens epileptogenese en dus de activatie van verschillende cytokines wanneer de uitlokkende factor geen microbiologische oorzaak blijkt te zijn, zoals in het geval van trauma capitis of CVA. Een mogelij-ke verklaring kunnen we vinden bij het inflammasoom, dat een onderdeel vormt van het aangeboren immuunsysteem. Dit is naast de eerste verdedigingslinie tegen pathogenen namelijk ook betrokken bij het ontstaan van een inflammatoire reactie in steriele omstandigheden.
Dendritische cellen en macrofagen dragen bij tot de aangeboren immuunrespons door het waarne-men van structuren van micro-organismen (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) en gevaarsignalen (damage-associated molecular patterns, DAMPs) die de synthese van pro-inflammatoire cytokines induceren. Bij een infectie wordt de inductie van deze pro-inflammatoire cytokines veroorzaakt door de activatie van receptoren, zoals extracellulaire Toll-like receptors (TLRs) en intracellulaire Nod-like receptors (NLRs), die in staat zijn om zowel geconserveerde microbiële structuren als gevaarsignalen te herkennen. Over het mechanisme waardoor inflammatie ontstaat en wordt onderhouden in een steriel milieu is minder geweten.
Recent onderzoek heeft echter aangetoond dat er bij inflammatie een belangrijke rol is weggelegd voor enkele leden van de NLR familie die in staat zijn om zonder tussenkomst van micro-organismen een immuunrespons uit te lokken. Het gaat hier onder andere over Nlrc4 en Nlrp3. Deze twee NLRs kunnen een groot multi-proteïnecomplex vormen, inflammasoom genaamd, dat het enzym pro-caspase-1 omzet in zijn biologisch actieve vorm, caspase-1. Op zijn beurt zet dit vervolgens pro-IL-18 om naar IL-18 en pro-IL-1ß naar IL-1ß, één van de belangrijkste pro-inflammatoire cytokines. Vooral Nlrp3 (ook cryopyrine en NALP-3 genoemd) is belangrijk voor de activatie van caspase-1 bij macrofa-gen die gestimuleerd worden door DAMPs zoals ATP, urinezuurkristallen, asbest en silicaatpartikels. Het is echter onwaarschijnlijk dat al deze substanties op een directe manier het inflammasoom acti-veren. Het is veel waarschijnlijker dat NALP-3 geactiveerd wordt door een gemeenschappelijk intra-cellulair gevaarsignaal, zoals een lage intracellulaire kaliumconcentratie of een toename van het endogeen gesynthetiseerde urinezuur. Beschadigde cellen degraderen namelijk snel het aanwezige RNA en DNA en de vrijgestelde purines worden omgezet naar urinezuur. De toegenomen hoeveelheid urinezuur leidt vervolgens niet enkel tot een toename van het aantal natriumuraatkristallen maar ook tot activatie van NALP-3. Bij inhibitie van dit endogene gevaarsignaal in vivo werd reeds aange-toond dat er minder inflammatie optreedt bij celschade (Trendelenburg, 2008; Martinon et al., 2009). Vrijstelling van urinezuur bij status epilepticus, hoofdtrauma of CVA kan dus leiden tot een inflamma-toire respons.
De aanwezigheid van DAMPs zoals ATP en urinezuur is echter onvoldoende om caspase-1 te active-ren in afwezigheid van PAMPs. Franchi et al. (2009) hebben aangetoond dat er voor ATP en silicaat-partikels een extra stimulus aanwezig dient te zijn onder de vorm van TNF-a. Het pro-inflammatoir effect van ATP wordt namelijk teniet gedaan door afwezigheid van TNF receptor I en II. Hun resulta-ten bewijzen ook dat TNF-a een effect uitoefent op de transcriptiefactor NF-?B en genexpressie, ge-zien inhibitie van de eiwitsynthese na stimulatie met TNF-a geen aanleiding geeft tot activatie van caspase-1. Dit toont aan dat er dus een effect is op genen die een rol spelen bij de activatie van NALP-3. Naast TNF-a kunnen ook IL-1a en IL-1ß zelf voor deze extra stimulus zorgen, vermoedelijk door een positief feedback mechanisme op TNF-a. Deze hypothese wordt afgeleid uit feit dat mono-cyten van patiënten met auto-immune aandoeningen veroorzaakt door mutaties in NALP-3 een toe-name van TNF-a vertonen na een initiële IL-1ß stijging. Waarschijnlijk geldt dit effect van TNF-a ook voor de activatie van het inflammasoom door urinezuur.
Rest nog de vraag hoe TNF-a geactiveerd wordt, gezien dit aanwezig is onder de vorm van een ho-motrimeer transmembranair eiwit, dat slechts wordt vrijgesteld door activatie van TNF-a convertase (TACE/ADAM17). Onderzoek heeft aangetoond dat dit eiwit ook aanwezig is in het centraal zenuw-stelsel en daar niet enkel bij infectie een belangrijke rol speelt bij de vrijstelling van TNF-a. Er treedt namelijk ook een sterke upregulatie van TACE op bij in vitro glucose-zuurstof deprivatie en bij toe-diening van glutamaat aan corticale celculturen van ratten (Hurtado et al., 2002).
1.4. Urinezuur als marker van ziekte
Urinezuur is een zwak zuur dat in de extracellulaire ruimte voorkomt als natriumuraat. De hoeveel-heid hangt af van de opname van purines via de voeding, urinezuur biosynthese en de snelheid van de renale urinezuurexcretie. Urinezuur wordt gesynthetiseerd uit purines door het enzym xanthine-oxidase. In de meerderheid van de zoogdieren wordt urinezuur vervolgens omgezet tot allantoïne door uraat-oxidase (uricase). Allantoïne wordt dan via de urine uit het lichaam verwijderd (Waring et al., 2000). Tijdens het Mioceen (23 tot 6 miljoen jaar geleden) traden er twee verschillende mutaties op die resulteerden in een niet-functioneel uricasegen. Dit leidde dus tot het feit dat we bij mensen, mensapen en enkele Nieuwe Wereld apen een hogere concentratie urinezuur terugvinden dan bij andere zoogdieren, gezien zij het enzym uricase missen (Wu et al., 1992).
Verschillende studies hebben aangetoond dat wijzigingen in de urinezuurconcentratie een rol spelen bij enkele ziekten. Zo komt een verhoging van de concentratie urinezuur voor bij jicht, hypertensie en cardiovasculaire en renale aandoeningen en een verlaagde concentratie bij multiple sclerose (MS), de ziekte van Alzheimer en optische neuritis. Lange tijd heeft men gedacht dat urinezuur enkel een marker was van deze aandoeningen. Recente onderzoeken tonen echter aan dat er voor urinezuur ook een rol is weggelegd bij de ontwikkeling of progressie van deze ziekten (Kutzing en Firestein, 2008). Bijgevolg is de manipulatie van de serum urinezuurconcentratie een mogelijke strategie voor de behandeling van deze aandoeningen (tabel 1).
Naar de rol van urinezuur bij epilepsie is nog maar weinig onderzoek verricht. Resultaten van Layton et al. (1997) wijzen erop dat bij het optreden van aanvallen geïnduceerd door een injectie met kai-naat, er een verdubbeling van de urinezuurconcentratie kan vastgesteld worden ter hoogte van de piriforme cortex bij ratten. Wanneer er echter tegelijk met kainaat, midazolam werd toegediend, was er geen stijging van de urinezuurconcentratie waar te nemen. Dit toont aan dat deze stijging niet enkel te wijten is aan de kainaat toediening, maar vooral aan het optreden van aanvallen.
Geschreven door: Dhr. P. v. Loo 2010 (Universiteit Gent, Geneeskunde)
Referentielijst:
JEON G.S., PARK S.K., PARK S.W., KIM D.W., CHUNG C.K., CHO S.S. Glial expression of interleukin-18 and its receptor after excitotoxic damage in the mouse hippocampus. Neurochem Res. 2008, 33: 179-184.
FRANCHI L., EIGENBROD T., NÚÑEZ G. Cutting edge: TNF-alpha mediates sensitization to ATP and silica via the NLRP3 inflammasome in the absence of microbial stimulation. J Immunol. 2009, 183: 792-796.
FELDERHOFF-MUESER U., SCHMIDT O.I., OBERHOLZER A., BÜHRER C., STAHEL P.F. IL-18: a key player in neuroinflammation and neurodegeneration? Trends Neurosci. 2005, 28: 487-493.
HURTADO O., LIZASOAIN I., FERNÁNDEZ-TOMÉ P., ALVAREZ-BARRIENTOS A., LEZA J.C., LORENZO P., MORO M.A. TACE/ADAM17-TNF-alpha pathway in rat cortical cultures after exposure to oxygen-glucose deprivation or glutamate. J Cereb Blood Flow Metab. 2002, 22: 576-585.
KUTZING M.K., FIRESTEIN B.L. Altered uric acid levels and disease states. J Pharmacol Exp Ther. 2008, 324: 1-7.
LAYTON M.E., SAMSON F.E., PAZDERNIK T.L. Kainic acid causes redox changes in cerebral cortex extracellular fluid: NMDA receptor activity increases ascorbic acid whereas seizure activity increases uric acid. Neuropharmacology. 1998, 37: 149-157.
MARTINON F., MAYOR A., TSCHOPP J. The inflammasomes: guardians of the body. Annu Rev Immu-nol. 2009, 27: 229-265.
MILLER L.G., GALPERN W.R., DUNLAP K., DINARELLO C.A., TURNER T.J. Interleukin-1 augments gam-ma-aminobutyric acidA receptor function in brain. Mol Pharmacol. 1991, 39: 105-108.
RAVIZZA T., LUCAS S.M., BALOSSO S., BERNARDINO L., KU G., NOÉ F., MALVA J., RANDLE JC., ALLAN S., VEZZANI A. Inactivation of caspase-1 in rodent brain: a novel anticonvulsive strategy. Epilepsia. 2006, 47: 1160-1168.
RAVIZZA T., GAGLIARDI B., NOÉ F., BOER K., ARONICA E., VEZZANI A. Innate and adaptive immunity during epileptogenesis and spontaneous seizures: evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy. Neurobiol Dis. 2008, 29: 142-160.
SAYYAH M., BEHESHTI S., SHOKRGOZAR M.A., ESLAMI-FAR A., DELJOO Z., KHABIRI A.R., HAERI ROHA-NI A. Antiepileptogenic and anticonvulsant activity of interleukin-1 beta in amygdala-kindled rats. Exp Neurol. 2005, 191: 145-153.
TRENDELENBURG G. Acute neurodegeneration and the inflammasome: central processor for danger signals and the inflammatory response? J Cereb Blood Flow Metab. 2008, 28: 867-881.
VEZZANI A., CONTI M., DE LUIGI A., RAVIZZA T., MONETA D., MARCHESI F., DE SIMONI M.G. Interleu-kin-1beta immunoreactivity and microglia are enhanced in the rat hippocampus by focal kainate ap-plication: functional evidence for enhancement of electrographic seizures. J Neurosci. 1999, 19: 5054-5065.
VEZZANI A., MONETA D., CONTI M., RICHICHI C., RAVIZZA T., DE LUIGI A., DE SIMONI M.G., SPERK G., ANDELL-JONSSON S., LUNDKVIST J., IVERFELDT K., BARTFAI T. Powerful anticonvulsant action of IL-1 receptor antagonist on intracerebral injection and astrocytic overexpression in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000, 97: 11534-11539.
VEZZANI A., GRANATA T. Brain inflammation in epilepsy: experimental and clinical evidence. Epilepsia. 2005, 46: 1724-1743.
WARING W.S., WEBB D.J., MAXWELL S.R. Uric acid as a risk factor for cardiovascular disease. QJM. 2000, 93: 707-713.
WU X., MUZNY D.M., LEE C.C., CASKER C.T. Two independent mutational events in the loss of urate oxidase. J Mol Evol 1992, 34: 78–84.
ZHANG X.M., DUAN R.S., CHEN Z., QUEZADA H.C., MIX E., WINBLAD B., ZHU J. IL-18 deficiency aggra-vates kainic acid-induced hippocampal neurodegeneration in C57BL/6 mice due to an overcompensa-tion by IL-12. Exp Neurol. 2007, 205: 64-73.