Kanker (metastasen)

Get Shareaholic

Metastase is verspreiding van kanker van plek van ontstaan naar elders in het lichaam. Kankercellen breken af van de primaire tumor en dringen in het lymfatisch stelsel en bloedvaten. Zo worden ze verspreid en nestelen ze zich vervolgens in in gezond weefsel.

Benigne of maligne
Een tumor, ofwel neoplasie, wordt benigne, of goedaardig genoemd, zolang de neoplastische cellen bij elkaar blijven in één enkele massa. Een benigne tumor verspreidt zich niet en kan chirurgisch verwijderd worden, de patiënt is dan meestal genezen. Een neoplasie wordt pas ‘kanker’ genoemd als het malignant, ofwel kwaadaardig is, dat betekent dat deze cellen de omliggende weefsels kunnen aanvallen en zich gaan verspreiden door het lichaam. Dit wordt ook wel metastase(ring) genoemd.

A2.1.0 Verspreiding
Metastase vindt meestal plaats in een laat stadium. Het kan zich op drie manieren verspreiden:
• via lymfe (lymfogene metastasering)
• via bloed (hematogene metastasering)
• door directe verspreiding in een holte, bijvoorbeeld de buikholte
Bij hematogene metastasering vormen de uitzaaiingen zich vaak in het eerstvolgende doorstroomde orgaan. Voor de darmen is dit de lever en voor andere organen meestal de longen.
In het geval van lymfogene metastasering ontstaan metastasen vooral in de lymfklieren die stroomafwaarts liggen van de tumor. Borstkanker metastaseert bijvoorbeeld naar de lymfeklieren onder de oksel. Van de derde groep zijn vooral ovariumtumoren een goed voorbeeld.
De oorsprong van tumoren kun je indelen in drie hoofdgroepen:
• De carcinoma’s zijn maligne tumorcellen ontstaan uit epitheelcellen en verspreiden zich meestal d.m.v. bloed.
• De sarcoma’s ontstaan uit bot, vet, spier, bloedvaten of andere hecht- en steunweefsel en verspreiden zich via de lymfe.
• De leukemieën zijn maligne tumorcellen, ontstaan uit witte bloedcellen en verspreiden zich natuurlijk door het bloed.
Deze hoofdgroepen kunnen verder worden gespecificeerd. De verschillende soorten tumoren kunnen hieronder worden teruggevonden:

Tumoren opgedeeld in:
– Parenchymale (epitheliale) tumoren
– Mesenchymale tumoren
– Complexe tumoren
– Overige tumoren

Alle maligne neoplasma’s metastaseren, behalve:
- glioma’s
- basaalcelcarcinoom van de huid
De tabellen hieronder geven de naamgeving van verschillende soorten kanker weer. De naam heeft betrekking op de oorsprong van de tumor, oftewel uit welk weefsel het is ontstaan:

186 Kanker (metastasen)

Meest voorkomende origine sites (primaire tumoren):
De longen, de borst, de huid (met name melanoom, andere huidtumoren metastaseren nauwelijks), de nieren en de dikke darm. Metastasen zijn secundaire tumoren, die ontstaan zijn door de metastasering van de primaire tumor naar een ander weefsel, waardoor zich elders in het lichaam een tumor is gaan vormen. Secundaire tumoren behouden hun identiteit. Dus als bijvoorbeeld een levercel metastaseert naar de longen, bestaat de tumor die daar gaat groeien ook uit levercellen. In dit geval, als er kanker wordt geconstateerd in de longen, heb je dus geen longkanker, maar gemetastaseerde leverkanker.
In 10% van de gevallen kan er geen primaire tumor (origine) worden gevonden, deze gevallen worden CUP’s genoemd. Er zijn bepaalde plaatsen in het lichaam die een verhoogde kans op een secundaire tumor hebben, dat zijn de lever en de longen.

187 Kanker (metastasen)

A2.2.0 Werking
Kankercellen verspreiden zich door het lichaam door bepaalde controlemechanismen die normale cellen op hun plaats houden te ontwijken.
Cellen beschikken over zogenaamde ‘area code molecules’, die te maken hebben met de celgrip. Zij zorgen ervoor dat de cellen vast blijven zitten aan naburige cellen of aan de eiwitvulling tussen de cellen dat het extracellulaire matrix (ECM) wordt genoemd.
De volgende twee soorten interactie, spelen een belangrijke rol in de metastase:
Cel-Cel interactie en Cel-ECM interactie.

A2.2.1 Cel-Cel interactie
De area code molecules houden de cellen bij elkaar en zorgen dat ze niet kunnen gaan rondzwerven. Bij kankercellen zijn deze moleculen dus niet of nauwelijks aanwezig.
Cruciaal voor cel-cel-contacten tussen epitheliale cellen zijn cadherines, calcium-afhankelijke cel-celadhesie-moleculen die betrokken zijn in de regeling van de beweeglijkheid, groei, differentiatie en overleving van cellen. Cadherines zijn proteïnen die aan het celoppervlak van nagenoeg alle celtypes voorkomen, en normaliter zorgen voor een directe sterke adhesie tussen gelijksoortige cellen.

Ze zorgen er voor dat de cellen op een optimaal functionerende manier deel uitmaken van het orgaan of weefsel waar ze thuis horen. Een voorbeeld is het prototype epitheliale celadhesiemolecuul E(pitheliaal)-cadherine, dat een invasie onderdrukkende functie heeft. Wanneer de functie van E-cadherine wordt opgeheven, verandert een benigne cel in een maligne cel. Functionele inactivering van E-cadherine kan ontstaan op zowel genomisch, transcriptioneel, als post-transcriptioneel niveau.
Een voorbeeld van dit laatste is de proteolytische (= door eiwitten) klieving van E-cadherine, met een vrijstelling van zijn ectodomein als resultaat. Dit ectodomein bevordert invasie en werkt aggregatie (= samenvoeging) tegen. Een tekort aan E-cadherine in neoplastische cellen wordt vaak veroorzaakt door “down-regulated” mRNA niveaus. Specifieke transcriptiesurpressors zoals het Smad Interactie Proteine-1 (SIP1) en Snail veroorzaken een verminderde transcriptie van E-cadherine in de cel en stimuleren zo de vorming van maligne cellen.
Tevens bestaat er P-cadherine dat afhankelijk van de context, zowel als een invasie-onderdrukker als een invasie-promotor kan functioneren. Daarnaast moeten de klassieke cadherines goed geassocieerd zijn met verschillende intracellulaire eiwitten, catenines genaamd. Deze moleculen omvatten de alpha-catenines, die instaan voor een brug naar het cytoskelet, en de armadillo eiwitten, waartoe onder andere beta-catenine, plakoglobine en p120ctn behoort. Beta-catenine kan associëren met meerdere andere sleuteleiwitten behalve dan met cadherines, en kan bij overexpressie oncogeen zijn op basis van een directe interactie met architectonische LEF/TCF transcriptiefactoren. Vooral in invasieve varianten van humane colontumorcellen kunnen er inactiverende mutaties voor het alphaE-catenine-gen en het p120ctn gen plaatsvinden, dat ook tot tumorvorming kan leiden.
Tenslotte kan er silencing plaatsvinden van het E-cadherine-gen door o.a. TGF-beta-receptor-activatie.
Hieruit kan men concluderen dat de onderlinge hechting van cellen van groot belang is voor het tegengaan van secundaire tumoren.

A2.2.2 Cel-ECM interactie:
Het begrip anchorage dependence is hierbij erg belangrijk. Normale cellen kunnen namelijk zichzelf niet reproduceren als ze vrij rondzweven, ze moeten gebonden zijn aan het ECM. De integrins (celoppervlak moleculen) zorgen voor de hechting aan het ECM. Alleen hechtingen waarbij integrins betrokken zijn voldoen aan de voorwaarde van anchorage dependence, dus geen andere area code moleculen.
Ook het ECM moet goede area code’s bevatten voordat de integrins zich er aan hechten. Deze area code’s zijn specifiek voor elk weefsel, zodat de cel niet gaat ronddwalen.
Cellen die zich in de G1 fase bevinden, zijn gevoelig voor groeifactor afhankelijke signalen. Het eiwitcomplex cycline E-CDK2 speelt hierbij een essentiële rol. Cycline E, de regulerende cycline voor CDK2, is een belangrijke regulator voor de G1 progressie. Normaal gesproken stoppen cellen die niet vast zitten met groeien, omdat het eiwitcomplex cycline E-CDK2 minder actief wordt. Het schijnt dat inhiberende stoffen dit eiwit laten stoppen met werken. Om er toch zeker van te zijn dat cellen niet gaan ronddwalen in het lichaam, gaan de cellenover tot apoptose.
Normale cellen zouden dus dood gaan, wanneer ze los raken van het ECM en in de bloedbaan of in lymfe terecht zouden komen. Dit is niet het geval bij maligne cellen, zij zijn anchorage independent. Het maakt voor maligne cellen niets uit of de cel vast zit aan ECM of niet, het cycline E-CDK2 blijft actief. De G1 fase in een kankercel wordt verstoord door de deregulatie van cycline E-CDK2 activiteit, waardoor de kankercellen kunnen blijven groeien. Daarbij komt dat er sprake is van overexpressie van Cycline E in kankercellen. De oncogenen (gemuteerde proto-oncogenen) zijn verantwoordelijk voor de deregulatie van cycline E-CDK2. Deze oncogenen zorgen er voor dat de celkern denkt dat de cel gehecht is aan het ECM, terwijl dat niet zo is.

A2.2.3 Meer obstakels
Naast anchorage dependence zijn er nog meerdere obstakels voor de maligne cellen voordat ze kunnen gaan ronddwalen:
Ze moeten nog drie lagen zien te passeren:
· Basaal membraan van de epitheelcellen (speciale ECM)
· Basaal membraan van de capillairen
· De epitheelcellaag van de capillairen
Epitheelcellen zijn gescheiden van de rest van de cellen door een basaal membraan, dit is een dunne laag gespecialiseerd ECM. De meeste cellen kunnen niet door deze laag heen, maar maligne cellen wél. Daarbij valt er ook nog onderscheid te maken in de snelheid waarmee de maligne cellen door de ECM heen gaan. Cellen van secundaire tumoren gaan er sneller door heen dan cellen van primaire tumoren.
Maligne cellen kunnen door dit membraan heen op eenzelfde wijze als witte bloedcellen dit doen. Ze scheiden daartoe o.a. de enzymen metalloproteinase, protease en collagenase uit die het basale membraan, ander ECM’s en de collageenvezel afbreken. Normale cellen bezitten inhibitors voor deze enzymen.
Nadat de maligne cellen deze barrière gepasseerd zijn, komen ze het basale membraan van een dichtbij gelegen capillair tegen. Wanneer de maligne cellen daar doorheen zijn gegaan, lossen ze ook een stukje van het celwandepitheel op en komen op die manier in de bloedbaan terecht. Vervolgens komen de maligne cellen weer een aantal obstakels tegen die ze eerst moeten overwinnen, voordat ze zich kunnen gaan vermenigvuldigen en zo een secundaire tumor kunnen vormen:
• ze moeten blijven kleven aan de binnenkant van een bloedvat (capillair)
• vervolgens moeten ze door de epitheellaag
• ….en door het basale membraan
• het weefsel er achter aanvallen
• en beginnen met repliceren

Echter nadat de kankercellen het vreemde weefsel zijn gepasseerd, zijn er drie opties mogelijk:
• meteen metastatische groei, dus de vorming van een nieuwe kolonie
• delen in kleine metastasen en micrometastasen
• slapende toestand, cellen worden dan in de G0 fase gehouden
Tenslotte kunnen maligne cellen ook nog vernietigd worden:
• cellulaire vernietiging door macrofagen
• gevangen worden door een thrombocyt-fibrine coalugate en vervolgens worden vernietigd
• of vernietigd worden door immunologische, cellulaire, humorale, specifieke of non-specifieke reacties.
Waarschijnlijk moeten metastasen een lage antigeniciteit hebben om het afweersysteem te ontlopen. Dit zijn grote hindernissen voor een maligne cel, vandaar dat slechts 1 op de 10.000 tumorcellen de grote tocht overleven en zich innestelen in ander weefsel. Dit kan mogelijk ook veroorzaakt worden doordat de maligne cellen niet geheel anchorage independent zijn en er dan toch nog apoptose plaatsvindt. Maligne cellen in de bloedbaan raken veelal verstrikt bij de eerste groep capillairen die ze tegen komen, omdat ze uit relatief grote cellen zijn opgebouwd.

Metastasen afkomstig van organen komen meestal in de longen terecht. Een uitzondering hierop vormen metastasen van de darmen, die hechten meestal in de levercapillairen. Om te overleven in de bloedbaan geven metastasen chemische stoffen af die bloedplaatjes aantrekken. De bloedplaatjes gaan om de cel heen zitten en maken deze zo nog groter en plakkeriger, waardoor de cel eerder blijft kleven aan het epitheelweefsel. Tevens helpen de bloedplaatjes de kankercel te overleven in het bloed, doordat ze groeifactoren produceren.
Echter wordt de plaats waar de maligne cellen naar metastaseren niet alleen bepaald door deze manier van hechten in capillairen. Het adressysteem op cellen speelt hierbij namelijk ook een rol. Er is sprake van een specifiek contact tussen de ‘area code’ moleculen op de celwand van een kankercel en de ‘area code’ moleculen op het epitheelweefsel binnen in bloedvaten van bepaald weefsel. Sommige maligne cellen hebben bijvoorbeeld een hoge affiniteit voor de lever. Deze verhoogde affiniteit wordt veroorzaakt door eiwit-eiwit interactie tussen de kankercel en de epitheelcel.
Met behulp van een grote faag bibliotheek, bestaande uit fagen welke diverse receptoreiwitten dragen, kan men de area codes van verschillende aanhechtingsplaatsen van maligne cellen identificeren.
Alle cellen hechten zich aan fibronectin en een aantal andere ECM’s, aan een structuur dat maar uit drie aminozuren bestaat: Arg – Gly – Asp, aangegeven als RGD
Door nu RGD in het lichaam aan te brengen hecht het molecuul zich aan de eiwitten op de tumorcellen waardoor die geblokkeerd raken en niet meer aan het ECM kunnen hechten.
Sommige weefsels zijn ongevoelig voor metastase: kraakbeen en tot op zekere hoogte hersenweefsel. Hersenen zelf bevatten meestal geen tumoren, er kunnen wel tumorcellen in en in de omgeving van de bloedvaatjes groeien.

A2.3.0 Angiogenese, Vasculogenesis & Arteriogenese
Tumoren zijn voor hun groei afhankelijk van de vorming van nieuwe bloedvaten uit reeds bestaande bloedvaten, omdat zij immers nutriënten en zuurstof nodig hebben om goed te kunnen groeien. Dit proces bestaat uit de groei van endotheelcellen (angiogenese), van vasculaire stamcellen (vasculogenesis) en van gladde spiercellen, arteriogenese genaamd. Overigens kunnen tumorcellen normaal gesproken alsnog niet groter worden dan1-2 mm3. Er is bewijs gevonden dat de bloedvaten in een volgroeide tumor een mozaïekvorm aannemen, die er voor zorgt dat maligne cellen optimaal kunnen metastaseren via het bloed.
Proteolytische systemen zoals het plasminogeen activator en matrix metalloproteinase systeem, en de vasculaire endotheel groeifactor (VEGF)-familie spelen hierbij een cruciale rol. Tumorcellen scheiden bijvoorbeeld moleculen af die door middel van een signaal de gezonde naburige cellen aanzetten tot activering van bepaalde genen die coderen voor angiogenese-eiwitten. Tevens scheiden tumoren diverse groeifactoren af die aanzetten tot angiogenese, zoals bFGF en de al genoemde VEGF (Vasculaire Endotheel Growth Factor).
Integrin-linked kinase (ILK) stimuleert de expressie van het HIF-1α eiwit op een PKB/Akt- en mTOR/FRAP- afhankelijke wijze. Vervolgens stimuleert het HIF-1α eiwit op zijn beurt de expressie van VEGF. In endotheelcellen drijft VEGF de ILK activiteit aan. Tevens resulteert de inhibitie van ILK expressie of activiteit in de remming van VEGF bemiddelde endotheelcel migratie, de formatie van capillairen in vitro, en angiogenese in vivo. Inhibitie van ILK activiteit remt ook de angiogenese van prostaat tumoren en onderdrukt de tumorgroei.
Men worstelt al lang met het gegeven dat wanneer men de primaire tumor verwijdert uit het lichaam van een patiënt, de eventuele secundaire tumoren juist gestimuleerd worden in hun groei. Uit onderzoek is gebleken dat de primaire tumor de secundaire tumoren remt in hun groei door de stof angiostatin te produceren die de aangroei van bloedvaten bij uitzaaiingen verhindert. Tenslotte zijn er nog andere angiogenese inhibitors zoals endostatin en tumstatin.

188 Kanker (metastasen)