Kanker (oorzaken)
Kanker wordt voor 80% veroorzaakt door tal van externe factoren, maar de specifieke oorzaak van kanker bij de mens is nog niet bekend. De wetenschappers hebben tot nu toe al meer dan 70 carcinogenen ontdekt die in staat zijn de DNA-keten te beschadigen. Vaak werken meerdere stoffen tegelijk aan het ontstaan van kanker. Bekende carcinogenen zijn bijvoorbeeld de stoffen asbest, benzeen en teer.
Vaak zijn het meerdere factoren die gelijktijdig of na elkaar samenwerken de oorzaak van kanker. Uit onderzoek is gebleken dat verkeerde leef -en eetgewoonten samen met roken de meest belangrijke oorzaak van kanker is. Alcoholgebruik, straling van de zon en de manier waarop hormonen in je lichaam werken, staan ook in de top tien van meest voorkomende oorzaken.
A1.6.1 Kankerverwekkende stoffen
Radioactieve stralingen, UV-licht, X-rays, etc. kunnen kanker veroorzaken. Een ander voorbeeld van kankerverwekkende stoffen is zwarte korsten aan brood, zwart gebakken of zwart geroosterd vlees. Ze kunnen een ontsteking of een langdurige prikkeling van weefsel van het weefsel te weeg brengen.
A1.6.2 Tabak
De ergste vijand is tabak. Naar schatting sterven er jaarlijks meer dan 2,5 miljoen mensen door het gebruik van tabak. Want tabaksrook bevat veel carcinogenen die bovendien erg agressief zijn. Vroeger was er een groot verschil tussen het aantal mannen met longkanker en het aantal vrouwen met longkanker, nu wordt dit verschil steeds kleiner omdat ook vrouwen meer en meer beginnen te roken.
A1.6.3 Uv-straling
Uv-straling komt vooral voor in zonlicht en beschadigt het DNA waardoor kanker ontstaat. Dit doet UV-straling door steeds aangrenzende pyrimidine residuen te koppelen langs de DNA keten. Zulke pyrimidine dimeren passen dan niet in de dubbele helix, waardoor replicatie en genexpressie zijn geblokkeerd totdat de fout is hersteld. Normaal is de helft van de pyrimidine dimeren na 24 uur verwijderd. Gebeurt dit niet of onvoldoende, dan krijg je kanker. Dus, weinig zonnen en vooral niet in de middag!
Andere belangrijke stoffen die kanker kunnen veroorzaken:
Radon Zo’n vier procent van de longkankersterfte in Nederland is te wijten aan het edelgas radon-222, ofwel 21 sterfgevallen per miljoen inwoners. Radon-222 komt als gas in de binnenlucht van woningen voor. Goede ventilatie werkt preventief. Doordat polonium, een vervalproduct van radon-222, zich hecht aan stofdeeltjes, kan het tot zeer diep in de longen doordringen. De alfastraling die polonium afgeeft kan in de longen schade aanrichten.
Asbest
Asbest kan kanker veroorzaken of bevorderen. Vooral longkanker en mesothelioom (een vorm van buik- of borstvlieskanker) worden genoemd.
Nitraat
Door de stikstof in dierlijke mest en kunstmest komt er steeds meer nitraat (NO) in het Nederlandse milieu. Mensen krijgen de stof binnen door (vooral) het eten van bladgroenten en via het drinkwater in zandgrondgebieden. In de mond en de maag wordt nitraat omgezet in het giftiger nitriet (NO), dat op zijn beurt in de maag weer wordt omgezet in nitrosamine, dat sterk kankerverwekkend is. De groenten met de hoogst gemeten nitraatwaarden zijn: raapstelen, paksoi, kasspinazie, sla, Chinese kool, biet, postelein, bladselderij en waterkers, maar ook in alle andere bladgroenten zit nitraat. Aanbevolen wordt deze groenten niet vaker dan tweemaal per week te eten.
Formaldehyde
Formaldehyde is een mogelijk carcinogeen gas dat vooral in het binnenmilieu terechtkomt door isolatiematerialen en spaanplaat in bijvoorbeeld meubelen en scheidingswanden. Bij ratten is een verband tussen formaldehyde en kanker in de neusholte aangetoond. Klachten door overgevoeligheid (vooral ademhalingsstoornissen) lijken in Nederland af te nemen, sinds aan spaanplaat strengere eisen worden gesteld
Dioxine
Dat dioxinen kankerverwekkend zijn, is nooit goed aangetoond, maar wel dat ze de vorming van tumoren bevorderen. Deze werking als promotor komt vooral voor bij kankers in het zachte weefsel: leukemie, lymfomen, lever- en darmkanker.
Benzeen
Het kankerverwekkende benzeen is verboden als oplosmiddel, maar door autoverkeer wordt het toch in de lucht gebracht. Een benzeenconcentratie van 0,05 tot 0,6 microgram per kubieke meter zou een extra kankerrisico (leukemie) veroorzaken van één patiënt per miljoen inwoners.
A1.6.4 Voedingsstoffen
Bepaalde voedingsstoffen kunnen de kans op kanker verhogen. Vooral gerookt, gezout en gedroogd voedsel zou mogelijk een lage mutagenen werking kunnen hebben. Bepaalde nitraten in voedsel zoals spinazie etc. zouden in combinatie met vis zeer schadelijk kunnen zijn. Verder zijn er veel publicaties verschenen over voeding en kanker, maar er is nog geen duidelijkheid over de effecten van voedsel. Voor meer informatie hierover zie onderdeel ontstaan van maagkanker verderop in het verslag.
A1.6.5 Virussen
Bepaalde virussen spelen een belangrijke rol in het ontstaan van kanker. Virussen zijn echter alleen infectueus in hun natuurlijke gastheer en soms kankerverwekkend in een andere diersoort. Bijvoorbeeld adenovirussen die ademhalingsaandoeningen veroorzaken bij de mens en carcinogeen zijn bij knaagdieren. Een aantal virussen zijn medeverantwoordelijk voor kanker. Dit betekent dat gelijktijdige aanwezigheid van een andere carcinogeenstimulus nodig is om het kankerfenotype tot uiting te laten komen.
A1.6.6 Hormonen
Er is gebleken dat sommige organen door een hormonaal klimaat (vaak extremen, bij ziekte) meer vatbaar worden voor kanker. Borstkanker bijvoorbeeld komt veel voor in West-Europa en de VS, maar komt minder voor in de derde wereld en in Japan. Baarmoederkanker daarentegen, is frequenter in ontwikkelingslanden. De behandeling met hormonen is hierop gebaseerd en heeft tot doel hier
verandering in te brengen. Dit kan gebeuren door het uitschakelen van de hormoonklier waarvan de afscheiding, de ontwikkeling van het kankerweefsel bevordert; dit is de directe manier. Het kan ook op een indirecte manier gebeuren, door deze uitscheiding af te remmen met behulp van een tegenstrijdig hormoon. Bijvoorbeeld borstkanker bij de vrouw.
A1.6.7 Erfelijkheid
Om meer te weten te komen over de rol van erfelijkheid bij het ontstaan van kanker, is onderzoek gedaan bij families waarin een bepaalde vorm van kanker veel voorkomt. Daarbij is gebleken dat bij de meest voorkomende vormen van kanker, zoals huidkanker, longkanker en borstkanker erfelijkheid nauwelijks een rol speelt. Bij een aantal vormen van kanker staat vast dat zij wel erfelijk zijn, dus van generatie op generatie worden overgeërfd. Van de in totaal 50 000 mensen die in ons land jaarlijks kanker krijgen, hebben naar schatting 250 patiënten (ongeveer 1/2%) zo’n erfelijke tumor. Er is dus een familiaire aanleg voor een aantal vormen van kanker. Dit geldt met name voor darmkanker en borstkanker. Er zijn echter ook factoren te noemen die het ontstaan van bepaalde vormen van kanker tegengaan: bij vrouwen die kinderen hebben gebaard en deze ook borstvoeding hebben gegeven komt, vergeleken met vrouwen die dit niet hebben gedaan, minder kanker van de baarmoeder en de borsten voor. Als in een familie een patiënt een erfelijke vorm van kanker heeft, wil dat nog niet zeggen dat al deze familieleden deze ziekte krijgen. Iedere kind heeft 50% kans op overerving, deze is niet geslachtsgebonden, voor geen een soort kanker.
A1.7.0 Mutaties
Mutaties zijn blijvende veranderingen in het DNA volgorde van genen. Mutaties kunnen leiden tot genetische verstoringen en ziektes. Een mutatie leidt tot een verandering van één basenpaar of meerdere basenparen.
Er zijn verschillende soorten mutaties:
A1.7.1 Puntmutatie
Hierbij zit de mutatie in een enkele nucleotide. Later vertaalt dit zich in een basenpaar doordat de fout niet wordt opgemerkt en de streng gewoon gerepliceerd wordt tijdens de DNA replicatie. Deze fout wordt zo ook vertaald in het RNA waardoor verkeerde eiwitten ontstaan.
Deze mutatie kan verschillende gevolgen hebben voor het eiwit:
- Nonsense mutation de mutatie verandert een codon voor een gewoon aminozuur in een stopcodon. Hierdoor breekt de translatie te vroeg af en wordt er een incompleet eiwit verkregen.
- Missense mutation de gemuteerde codon verandert in een codon voor een ander aminozuur. De lengte van het mRNA en het eiwit verandert niet, maar de sequentie wel. De ruimtelijke vorm (de quartaire structuur van het eiwit) kan hierdoor aanzienlijk veranderen.
- Silent mutation voor de meeste aminozuren coderen meerdere codons. Door deze mutatie verandert het codon wel, maar codeert het nog steeds voor hetzelfde aminozuur. Het eiwit verandert dus niet.
A1.7.2 Deletie of insertie
Bij deletie of insertie worden een of meerdere nucleotiden/basenparen verwijderd of ingevoegd. Hierdoor verandert de aminozuurvolgorde. Het leesraam verandert namelijk na de mutatie (tenzij de insertie of deletie een veelvoud van drie nucleotiden is) omdat de volgorde van de codons verandert. Hierdoor zijn alle aminozuren die na de mutatie komen anders. Dit komt omdat de tripletten veranderen en er zo dus een andere volgorde ontstaat. Een compleet ander eiwit ontstaat.
A1.7.3 Duplicatie
In het DNA zitten stukken die bestaan uit herhaalde sequenties. Dit kan lopen van een herhaling van 20 tot 30 codons tot zelfs 100 of 1000 herhalingen. Het mechanisme dat zorgt voor de toename van deze herhalingen is niet bekend, ook is niet bekend hoe deze herhalingen leiden tot ziektes (ziekte van Huntington). In dit geval is het niet een basenpaar dat muteert, maar een heel stuk gen, namelijk de rij van 100 tot 1000 herhalingen die ineens is ingevoegd.
Mutaties kunnen ernstige, minder ernstige of geen gevolgen hebben voor het functioneren van de cel. Hier zijn een aantal verklaringen voor. Deze verklaringen zijn allemaal tot op basenpaar niveau terug te brengen.
A1.7.4 Onschuldige mutaties
Mutaties kunnen onschuldig zijn als ze in het junk DNA zitten. (junk DNA wordt niet gebruikt voor eiwitsynthese). Een mutatie hierin zal dus geen gevolgen hebben voor de cel.
Ook mutaties die maar in 1 allel (heterozygoot voor mutatie) zitten hebben vaak weinig/geen invloed op de processen in de cel. Het gemuteerde gen zal namelijk niet meer worden gebruikt. De transcriptie zal alleen nog maar plaatsvinden langs het andere, niet gemuteerde gen. Waarneer de mutatie in een intron (niet gebruikt stukje DNA voor eiwitsynthese) zit heeft deze dus geen invloed op de uiteindelijke vorm van het gesynthetiseerde eiwit. Introns worden namelijk verwijderd uit het mRNA dat uiteindelijk de celkern verlaat. Als het gemuteerde gen codeert voor hetzelfde aminozuur als het niet gemuteerde gen (silent mutation), is de mutatie onschuldig. Als laatste kan de mutatie ook een positieve invloed hebben op de activiteit van het gesynthetiseerde eiwit. Het eiwit heeft dan een net iets betere ruimtelijke vorm gekregen. De betere activiteit van het eiwit wil overigens niet altijd zeggen dat het ook goed is voor het functioneren van de cel.
A1.7.5 Niet onschuldig
Als de mutatie in een exon zit en zorgt voor een ander aminozuur, heeft hij meestal invloed op het gesynthetiseerde eiwit. Het kan zijn dat dit andere aminozuur niet zorgt voor een andere quartaire structuur en daardoor het actieve deel van het eiwit niet beïnvloedt. De mutatie kan ook op een plaats zitten waardoor er wel verandering van de structuur plaatsvindt. Het eiwit kan dan zijn efficiëntie verliezen. Deze mutatie kan echter ook goed zijn, door toename van efficiëntie (de ruimtelijke vorm is positief veranderd). Sommige mutaties zorgen ervoor dat de synthese van een eiwit te vroeg afbreekt waardoor het eiwit niet of onvolledig wordt gesynthetiseerd (nonsense mutation). Dit is het geval als een normaal codon muteert en verandert in een stopcodon. Als een mutatie in een promotorsite zit kan de RNA synthese helemaal niet meer beginnen, slecht werken of juist overactief worden. Hierdoor wordt dan geen, weinig of teveel eiwit gemaakt. Mutaties in de splicingsites zorgen ervoor dat introns in het eiwit terecht komen of exons verdwijnen uit het eiwit. Deze mutaties veranderen dus het eiwit.
A1.7.6 Reparatie systemen
De cel heeft een aantal systemen dat het DNA kan repareren nadat er een mutatie van het DNA is opgetreden. DNA polymerase is een eiwit dat het DNA verdubbelt tijdens de replicatie. DNA polymerase heeft niet alleen als functie dat het DNA kan verdubbelen, het kan tegelijkertijd ook het DNA repareren. Als het ‘merkt’(nog niet precies duidelijk hoe) dat het DNA verkeerd is verdubbelt. Dit systeem heet proofreading, proofreading is van essentieel belang voor de cel, zonder proofreading zouden er zeer veel fouten in het DNA zitten, en is een lang leven niet mogelijk. Een ander systeem is het base – excisie systeem waarbij verschillende enzymen en eiwitten het DNA controleren (Mut S,L,H) en de fouten eruit halen d.m.v. specifieke exonucleases, er weer een goed stukje DNA inzetten met DNA polymerase III en vervolgens aan elkaar plakken met verschillende ligases. (zie afbeelding rechts).
A1.8.0 Gevolgen van mutaties
A1.8.1 Apoptose
Er zijn genen die een rol spelen bij apoptose. Deze genen coderen voor eiwitten. Genen die een rol spelen bij apoptose kunnen of pro-apoptotisch of anti-apoptosisch zijn. p53 is een pro-apoptotisch gen aanwezig in alle cellen, maar komt vooral tot expressie in kankercellen. Het is een tumorsupressor gen, omdat het door apoptose te induceren tumorvorming bestrijdt. Het Bcl-2 gen is een belangrijk voorbeeld van een anti-apopotisch gen. Normaal gesproken induceert p53 apoptose door de caspases 9, 8, 7, en 3 te activeren. Het ontbreken van p53 of een verkeerde vorm daarvan vermindert caspase activiteit, waardoor de cel geen apoptose ondergaat. Mutatie in het p53 gen is de meest voorkomende mutatie in kanker. Het komt bijna in de helft van alle kanker tumoren voor, in 80% van alle kanker tumoren van het maagdarmstelsel, in 50% van longkanker tumoren en in 40% van alle borstkanker tumoren.
A1.8.2 Tumorsupressorgenen en oncogenen
Om een indicatie te geven welke proto-oncogenen kunnen worden omgezet in oncogenen en dus zo kanker kunnen induceren, zijn in de afbeelding op de volgende pagina weergegeven.
Een mutatie in een van deze genen is cruciaal voor het ontstaan van kanker, liever gezegd kanker kan niet ontstaan zonder dat een van deze genen muteert. Bijvoorbeeld een mutatie in het p53 gen zorgt er voor dat de celcyclus niet meer kan stop gezet worden als er een fout in het DNA is gevonden. De Cdk-cycline complexen kunnen altijd gevormd worden, nergens treed remming op. p53 zorgde ook voor apoptose initiatie, een gemuteerde versie zal dus ook geen apoptose kunnen induceren waardoor de kanker ongeremd kan gaan delen.
A1.8.3 Telomeren
In 90% van de kankercellen blijkt een verhoogde concentratie telomerase aanwezig te zijn. In ‘korte’ tijd groeit een gemuteerde cel namelijk uit tot een tumor met de grootte van een knikker. Als het telomeer niet verlengd zou zijn zou dit nooit kunnen. Omdat een cel dan na een tijd niet meer zou kunnen delen omdat zijn telomeer ‘op is’. Op die manier helpt telomerase de tumor groeien en neemt het een remmende factor weg. Nu is het niet zo dat een verhoogde telomerase-concentratie de oorzaak is van kanker. Als je bij wijze van experiment telomerase in een gezonde borstklier spuit ontstaat er geen ongeremde deling en wordt er geen tumor gevormd. Telomerase-productie is dus iets dat door een kankercel wordt aangestuurd.
A1.8.4 Reparatiesystemen
Als het hele proces van DNA controle etc. werkt dan blijft er nog een mogelijk over: een fout in het reparatie systeem. Twee mogelijkheden: een fout in de proofreading van het DNA polymerase of een fout in het base-excisie systeem. Deze fouten kunnen veroorzaakt worden door mutaties in het DNA, die coderen voor de eiwitten, die in deze processen een rol spelen.
Het is niet mogelijk om te zeggen dat een fout in deze processen kanker kan veroorzaken, de kans dat er een mutatie in bijvoorbeeld het p53-gen komt en dat de reparatie systemen niet functioneren is zeer klein. Naast een mutatie van een eiwit in het reparatie proces zijn er dus ook andere mutaties nodig in andere belangrijke gebieden van het DNA. Voorbeelden van bepaalde genen die de DNA reparatie regelen zijn: MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 of MLH3. Fouten in deze genen worden vaak veroorzaakt door kleine herhalende sequenties die geinsert worden op de plek van bijvoorbeeld het MLH1 gen. Dit fenomeen wordt MSI (micro sattelite insertion) genoemd.
Wat men in het achterhoofd moet houden, is dat niet één enkele mutatie tot kanker leidt, maar een samenloop van omstandigheden en meerdere fouten in de cel hebben dit tot gevolg.
Geschreven door: Dhr. Arash Khamooshian , BSc (Universiteit Utrecht, SUMMA,Biomedische Wetenschappen)
Referentielijst:
Externe factoren
http://www.avrogezondheid.nl/dossiers/kinderen_met_kanker/levenstijl_kanker.asp
http://www.kwfkankerbestrijding.nl/
Mutaties
Colleges van Prof. dr.P.C. van der Vliet over DNA, waarin een gedeelte over mutaties was opgenomen.
Jeremy M. Berg, John. L. Tymoczko, Lubert Stryer, Biochemistry, 5th Edition 200, chapter 3, page 25 and 26. Chapter 27, page 768-774.
Gevolgen van mutaties
http://www.sante.univ-nantes.fr
http://staff.science.uva.nl
http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet
http://www.kwfkankerbestrijding.nl
http://www.mblab.gla.ac.uk
http://members.lycos.nl/kankerinfo
http://www.mskcc.org
http://members.home.nl/larsbosboom/telomerase.htm
Colleges van Prof. dr.P.C. van der Vliet over DNA, waarin een gedeelte over mutaties was opgenomen.
Jeremy M. Berg, John. L. Tymoczko, Lubert Stryer, Biochemistry, 5th Edition 200, chapter 3, page 25 and 26. Chapter 27, page 768-774.
http://www.avrogezondheid.nl/dossiers/kinderen_met_kanker/levenstijl_kanker.asp
http://www.kwfkankerbestrijding.nl/