Maagkanker
B2.0.0 Het ontstaan van maagkanker
Er zijn verschillende oorzaken te benoemen voor het ontstaan van maagkanker. Ondanks dat er nog steeds volop onderzoek aan de gang is, zijn er toch risico’s bekend die kunnen zorgen voor maagkanker. In dit gedeelte worden de belangrijkste oorzaken van maagkanker beschreven:
B2.1.0 Roken
Tabaksrook bevat ongeveer 4.000 chemische stoffen, waarvan er meer dan 40 kankerverwekkend zijn. Roken vergroot het risico op onder andere maagkanker. Dit ligt in het feit dat de nicotine uit sigarettenrook via het bloed de cellen van de maag kan beschadigen, waardoor deze lichaamscellen gevoeliger worden voor andere kankerverwekkende stoffen. De helft van de rokers van 35 tot 69 jaar bezwijkt aan een vorm van kanker. In combinatie met alcohol wordt dit risico aanzienlijk vergroot doordat alcohol het maagslijmvlies beter toegankelijk maakt voor kankerverwekkende stoffen uit sigarettenrook.
B2.2.0 Voeding
Ook voeding kan een bijdrage leveren aan maagkanker. In het bijzonder zoutrijke voeding en weinig verbruik van vers fruit en groenten, maar veel gerookte en gepekelde voedingswaren verhogen het ziekterisico. De daling van het aantal zieken verklaren de experts door de opkomst van de koel- en ijskasten en door het feit dat gedurende het hele jaar verse levensmiddelen beschikbaar zijn, die niet meer bewaart worden door middel van inzouten, pekelen of roken. Tot op de dag van vandaag wordt er nog steeds onderzoek gedaan naar het verband tussen voeding en maagkanker. De consumptie van vlees blijkt geen belangrijke risicofactor te zijn voor het ontstaan van maagkanker. De consumptie van vleeswaren echter kan wel degelijk als risicofactor voor maagkanker gezien worden, maar door het ontbreken van voldoende gegevens is het epidemiologische bewijs niet erg sterk. In eerste instantie dacht men dat bepaalde nitraathoudende groenten zoals andijvie, spinazie, sla, rode bieten en Chinese kool en ook drinkwater een risicofactor vormden voor maagkanker. Dit omdat nitraat, via omzetting in of buiten het lichaam, nitriet kan vormen dat vervolgens weer als grondstof kan dienen voor de vorming van nitrosaminen. Daarvan is vastgesteld dat ze kankerverwekkend zijn bij proefdieren. Nu heeft men vastgesteld dat nitraat niet leidt tot een verhoogd maagkankerrisico, het is zelfs nadelig nitraat te beperken. Maar een combinatie van nitraatrijke groente en vis in een maaltijd is wel een probleem, aangezien onder deze omstandigheden wel nitrosaminen gevormd kunnen worden. Maar ook nu nog zijn de meningen hierover verdeeld, Finse studies beweren dat de nitrosaminen eigenlijk helemaal niet kankerverwekkend zijn terwijl bijvoorbeeld Franse studies het hier helemaal niet mee eens zijn, nitrosaminen zijn naar hun mening wel degelijk kankerverwekkend. Het tegenwoordig niet meer schadelijk worden bevonden van de nitraathoudende voedingsmiddelen zou kunnen liggen aan het feit dat de productie tegenwoordig is aangepast zodat er geen sprake meer is van de vorming van nitrosaminen. Toevoeging van vitaminen C en E blokkeren de nitroseringsreactie. Het verband tussen groente, fruit en maagkanker worden slechts ten dele bevestigd door cohortstudies. Het verband is daarom minder sterk dan eerder werd aangenomen, maar nog wel relevant. Tot nu toe lijkt het erop dat mensen die heel weinig groente en fruit eten een hoger risico op maagkanker riskeren. Meer cohortstudies, waarin rekening wordt gehouden met de prediagnostische effecten van maagkanker op voedingsgewoonten, zijn noodzakelijk om definitieve conclusies te trekken.
B2.3.0 Maagpoliepen
Maagpoliepen vormen een belangrijke risicofactor bij maagkanker. Een maagpoliep is een uitgroeisel van het slijmvlies wat een goedaardig gezwel in de maag vormt. Dit kan ontstaan door een locale (chronische) ontsteking die het slijmvlies ter plaatse verandert tot een slijmvlieszakje. Deze maagpoliep kan in de loop der tijd overgaan in een kwaadaardig gezwel. Er zijn drie typen maagpoliepen te onderscheiden. Hyperplastische poliepen, adenomateuze poliepen en zeldzame poliepen. Hyperplastische poliepen zijn meerdere goedaardige gezwellen die overal in de maag kunnen voorkomen die met een geringe kans over kunnen gaan in een kankergezwel. De adenomateuze poliepen daarentegen, vormen een hoger risico voor de vorming van maagkanker, ondanks dat dit een enkel gezwel is. In zeldzame gevallen gaat het om een poliep die bij een bepaalde ziekte hoort, zoals bij een erfelijke aandoening. Bij zowel hyperplastische poliepen als adenomateuze poliepen kan er een ontsteking in de maagwand ontstaan.
B2.4.0 Maagresecties
Maagresecties verhogen ook de kans op maagkanker. Een maagresectie is een gedeeltelijke of gehele verwijdering van de maag, bijvoorbeeld door een operatie. Patiënten die een maagoperatie hebben ondergaan hebben een licht verhoogde kans op het krijgen van maagkanker. Na ongeveer 15 jaar kan er eventueel een gezwel ontstaan aan de nieuwe verbinding tussen maag en darm, een zogenaamd “stompcarcinoom”.
B2.5.0 Gastritis
Een heel belangrijke oorzaak is gastritis. Er zijn twee soorten gastritis, acute gastritis en chronische gastritis. Normaal gesproken is er een evenwicht in de maag die de eigen maagwand beschermt tegen de inwerking van het maagsap. Dit maagsap bevat zuur en een eiwitsplitsend enzym pepsine. Dit werkt voortdurend in op het slijmvlies van de maagwand. De maagwand verdedigt zich hiertegen door het voortdurend versterken van de slijmlaag. Verstoring van het evenwicht ontstaat wanneer de maagwand dus verzwakt wordt door bijvoorbeeld medicijnen of een infectie, of wanneer de hoeveelheid zuur en eiwitsplitsend enzym toeneemt door stress. Medicijnen kunnen dit evenwicht op hun beurt weer herstellen door de hoeveelheid zuur en pepsine te verminderen of de maagwand te beschermen.
Bij acute gastritis is het maagslijmvlies ontstoken. Dit kan veroorzaakt worden door:
• Chemische of prikkelende stoffen zoals alcohol of medicijnen.
• Ontstekingen door bacteriën of giftige stoffen die door bacteriën worden geproduceerd (zoals een voedselvergiftiging). Ontstekingen kunnen voorkomen bij bijvoorbeeld mazelen, griep en leverontstekingen.
• Bepaalde allergieën voor voedsel die zorgen voor een allergische reactie van het maagslijmvlies.
• En tot slot levert roken ook een bijdrage aan het ontstaan van acute gastritis.
Chronische gastritis is een langdurige ontsteking van het maagslijmvlies. Deze kan veroorzaakt worden door een infectie met de Helicobacter Pylori die zich in de mucosalaag (ook mucuslaag genoemd) dicht bij de cellen van de maagwand bevindt (dit wordt later uitgebreid behandeld). Een tweede oorzaak is de afweer van het lichaam tegen cellen in de maagwand.
B2.6.0 Helicobacter Pylori
H. Pylori is de belangrijkste veroorzaker van maagkanker. 80% van de patiënten die lijden aan maagkanker zijn geïnfecteerd door deze bacterie. Het H. Pylori genoom bevat 1.65 miljoen basenparen die coderen voor ongeveer 1500 genen. Hiervan wordt tweederde deel geassocieerd met biologische functies. Van eenderde van de genen is niet duidelijk wat de functie hiervan is. H. Pylori heeft 47 genen die ervoor zorgen dat de bacterie kan overleven. De bacterie heeft een flagellar filament, opgebouwd uit twee subunits, namelijk het FlaA en het FlaB eiwit. Deze zorgen ervoor dat de bacterie zich vanuit het lumen van de maag kan voortbewegen richting de mucuslaag.
Er zijn een aantal factoren die H. Pylori gebruikt om te kunnen overleven:
B2.6.1 Collagenase
Collageen type I en III zijn belangrijke componenten van de extracellulaire matrix van de epitheelcellen. Maagcellen induceren de secretie van collageen als er sprake is van een maagzweer en/of gastritis. Collageen draagt bij aan de genezing van maagzweren en gastritis. H. Pylori bevat het gen HP0169 dat codeert voor collagenase, welk collageen afbreekt en het genezingsproces hierdoor verstoort. Het IgA antilichaam draagt bij aan het immuunsysteem doordat het lichaamsvreemde moleculen herkent. Collagenase breekt ook IgA af en hierdoor wordt het immuunsysteem deels buiten werking gesteld. Zie fig. 1a
B2.6.2 Adhesin BabA
Sommige stammen van H. Pylori bevatten het gen BabA2 dat codeert voor het adhesin BabA. BabA bindt zich aan het Lewis B bloedgroep antigen dat zich bevindt op het oppervlak van epitheelcellen. Deze binding maakt het mogelijk dat bacteriële eiwitten kunnen binnendringen in de epitheelcel.
Bacteriën die het gen BabA2 bevatten, binden zich sterker aan de epitheelcellen en vertonen meer agressiviteit. Mensen met bloedgroep A hebben een hogere kans op het krijgen van maagkanker, omdat ze het antigen B hebben. Zie fig. 1b
B2.6.3 Urease
Alle H. Pylori stammen bezitten urease. Urease zet ureum om in ammoniak en bicarbonaat. Deze stoffen zijn beiden basisch en neutraliseren het maagzuur.
CO(NH2)2 + H+ + 2 H2O → 2 (NH4+) + HCO3- Zie fig. 1b
B2.6.4 Cagpathogeniciteitseiland
De belangrijkste eigenschap die stammen van H. Pylori van elkaar scheidt, is de aanwezigheid of het ontbreken van het Cag. eiland. Dit eiland is 40 kb groot en codeert voor ongeveer 31 genen. Hiervan zijn er verscheidene genen die coderen voor het type IV secretie systeem. Dit secretie systeem heeft als functie het inbrengen van bacterieel DNA en/of eiwitten in het cytoplasma van de epitheelcel. Eenmaal in het cytoplasma fosforyleert CagA en als gevolg hiervan defosforyleren de eiwitten van de eigen cel. Wijzigingen in de eiwitten leiden tot actine-cytoskelet reorganisatie en morfologische veranderingen.
Alle stammen van H. Pylori bevatten het VacA gen. Hiervan produceert 50% het VacA eiwit. Het VacA gen codeert voor het vacuoliserende toxine en is 87 kDa groot. De toxine wijzigt het intracellulaire verkeer van eukaryote cellen zodat dit leidt tot de vorming van grote vacuolen. Het VacA eiwit bindt aan het PFTZ receptor en induceert hierdoor schade aan de mucuslaag. Het VacA cytotoxine remt de activatie van T-lymfocyten door het stilleggen van de celcyclus. De celcyclus wordt stilgelegd, omdat de T-lymfocyten onherstelbaar beschadigd zijn. Hierdoor induceert VacA apoptose.
H. Pylori verstoort in de cel de balans tussen apoptose en proliferatie (= het vermenigvuldigen van de cel). De bacterie is geassocieerd met het verhogen van apoptose en een verhoging van proliferatie. Door apoptose wordt het immuunsysteem deels uitgeschakeld, terwijl door proliferatie kanker wordt veroorzaakt. H. Pylori kan Fas Ag activeren en de expressie van het Fas Ag ligand induceren.
Door het activeren van Fas Ag wordt apoptose geïnduceerd en door de expressie van het Fas Ag ligand wordt proliferatie geïnduceerd.
H.Pylori beïnvloedt dus apoptose. Fas Ag bevindt zich op het oppervlak van de cel. MHCII kan apoptose verhinderen doordat het zorgt voor de expressie van het Fas Ag receptor. Het Fas Ag receptor bindt zich aan Fas Ag. Doordat Fas Ag de expressie van cascades, p38 en Ras/MEK/ERK remt, is er ook geen apoptose mogelijk. Helicobacter Pylori bindt zich aan de MHCII eiwitten. Deze eiwitten kunnen dan niet de apoptose remmen. VacA induceert het vrijkomen van cytochroom c van mitochondriën en induceert hierdoor ook apoptose. Zie fig. 2
Sommige cellen kunnen immuun raken voor apoptose en gaan dan over tot celdeling. Hierbij wordt Ras/MEK/ERK geactiveerd. Dit wordt tevens beïnvloed door het hormoon gastrine.
Geschreven door: Dhr. Arash Khamooshian , BSc (Universiteit Utrecht, SUMMA,Biomedische Wetenschappen)
Referentielijst:
Ontstaan van maagkanker