Myotone dystrofie: Pathofysiologie
2.1 Genetische oorzaak bij CTG herhalingen
Myotone dystrofie (MyD) wordt autosomaal overgeërfd en komt bij mannen en vrouwen in gelijke mate voor. Type 1, ook wel de ziekte van Steinert genoemd, wordt gekarakteriseerd door een sequentie van 1 kb, die voor het DMPK gen op chromosoom 19 ligt (19q13.3, zie figuur 6) (1, 2, 4, 14-16). Type 1 komt in 95% van de gevallen voor (17) en wordt veroorzaakt door het dystrofie myotonie WD herhaling-bevattend eiwit, afgekort als DMWD. (14, 15) Type 2 wordt veroorzaakt door een mutatie op een ander gen (18-20), dat verder in deze literatuurstudie niet behandeld zal worden.
Het DMWD gen is het 59e gen op chromosoom 19q13.3 en ligt vlakbij het DMPK gen. Het laatste gedeelte van het gen DMWD bestaat uit CTG (cytosine, thymine en guanine), deze sequentie wordt verschillende malen herhaald. (1) Het gen bevat 5 exonen met een lengte van 11 kb, waarvan de structuur overeenkomt met hetzelfde gen bij muizen (14, 15). Het aantal CTG-herhalingen verschilt per individu van 5 tot 35 (1) of 36 (21), maar kan bij MyD patiënten oplopen van 40 tot 2000. In latere generaties is het aantal herhalingen groter omdat bij elke celdeling het aantal herhalingen toeneemt, door een foutje bij het overschrijven van het DNA (zie ook figuur 7 (4)). Hoe vaker de herhalingsfrequentie voorkomt, hoe eerder de verschijnselen zich zullen vertonen en hoe erger de verschijnselen zullen zijn (16, 22-24).
Het aantal frequenties kan echter variëren tussen de verschillende cellen (1, 21), dit blijkt uit een Northern blot analyse en in situ hybridisatie, waarbij de expressie in de hersenen en de testis het hoogste is en in het hart en de longen significant verschilt. Het mRNA van DMWD is daarnaast ook in alle neurale weefsels gedetecteerd, met name in de telencefalon en de mesencefalon. De expressie in de tubuli van de testis wordt gekoppeld aan secundaire spermatocyten van fase VIII en XII van de spermatogenische proliferatie cyclus. (14, 25) Het is opvallend dat het aantal herhalingen in zowel de testis als de hersenen zeer hoog is, terwijl deze in de rest van het lichaam significant lager is gedetecteerd. In de testis kan dit verklaard worden doordat het een orgaan met zeer sneldelende cellen bevat. Dit verklaart ook waarom de ziekte op steeds jongere leeftijd tot expressie komt. Het verklaart echter niet waarom het ook in de hersenen een significant verhoogde expressie geeft, immers hier worden geen sneldelende cellen verwacht, maar alleen cellen die vrij weinig tot niet delen. Daarnaast zitten sneldelende cellen ook in de huid, maar hier is geen verhoogde expressie waargenomen. Deze bevindingen worden ook gedaan door Mahadevan et. al (26) bij skelet- en cardiale spieren van muizen. Er is onduidelijkheid over de vorming van het mRNA: in sommige onderzoeken wordt een afname in de mRNA transcriptie geconstateerd (16, 27), of complete afwezigheid bij het congenitiale type (16, 28), terwijl andere onderzoeken juist een toename van de mRNA transcriptie weergaven (16, 29). Dit zou verklaard kunnen worden doordat het mRNA uit verschillende cellen is geïsoleerd en daarmee bovenstaande hypothese ondersteunen.
De pathogenetische mechanismen van type 1 zijn nog steeds niet duidelijk, maar er is een significante correlatie tussen de (CTG)n in onder andere leukocyten en de leeftijd en mate van musculaire symptomen. Het DMPK eiwit komt alleen tot expressie in de spieren en het hart, waaruit op te maken is dat haploïde insufficiëntie van het DMPK gen wellicht kan bijdragen aan de pathogenese van musculaire en cardiale beschadiging. Het is ook mogelijk dat de abnormale expressie van CTG bij het DMPK gen veroorzaakt wordt door chromatine condensatie, met als gevolg dat twee flankerende genen, S1x-5 en DMDW in cis-vorm tot expressie komen. (30-32) Deze expressie ligt mogelijk aan de basis van staar, cognitieve symptomen en onvruchtbaarheid bij DM type 1. De meest waarschijnlijke hypothese is echter een toxisch effect van het RNA bevattende abnormale GUC (CTG in DNA) sequentie. Deze RNA sequentie is mogelijk een dubbelstrengs secundaire structuur die accumuleert in de kern. Vervolgens beïnvloeden GUC-bindende eiwitten de regulatie van RNA splicing mechanismen, waardoor er expressie van genen in de trans- of een andere vorm plaatsvindt. (17)
Het onderzoek van Frisch et. al uit 2001 (33) suggereert dat uitbreiding van de CTG herhaling zorgt voor een afname van het DMPK mRNA door splicing van het 3’ einde van het pre-mRNA. Het DMPK gen is in de neuromusculaire openingen van spierweefsels aanwezig. (33) Hieruit zou het effect van de CTG frequenties op de structurele veranderingen in de functionering van de spieren en opbouw van de botten daaromheen verklaard kunnen worden. Mogelijk heeft het DMPK eiwit in de neuromusculaire openingen invloed op de regulatie van het sarcomeer, zoals hierboven al beschreven is en daarmee invloed op contractie van de spieren.
Uit onderzoeken met RT-PCR blijkt dat de herhalingen van de CTG sequentie geen invloed hebben op het DMPK gen. Het verlaagt wel de expressie van SIX5 bij de congenitiale vorm. Deze veranderingen zouden vooral voorkomen in profilerende cellen. (33) Dit is logisch te verklaren omdat juist bij delende cellen het aantal herhalingen van de CTG sequentie toeneemt.
Uit verschillende andere studies blijkt dat de regio met CTG herhalingen in een gen ligt, welke sterke homologie vertoont met de cAMP-afhankelijke protein kinase familie (DMPK gen) (16, 34). Dit komt overeen met het gegeven dat het DMWD gen in de buurt van het DMPK ligt. Daarnaast blijkt het gen voor DMPK gekoppeld te zijn aan de plaats waar de ABH bloedantigenen (Lutheran en Lewis bloedgroepen) gecodeerd liggen en aan het C3 complement uit het complementsysteem. (16, 35, 36) Door deze mutatie ontstaat een instabiele DNA sequentie van de CTG trinucleotiden op deze locatie in het chromosoom (22, 37). Het gen met de CTG sequentie is een marker voor MyD, omdat deze insertie dichtbij het begin van de plaats van het polymorfe C3 complement ligt (38). Mogelijk ontstaat door deze instabiliteit de mogelijkheid voor het fout kopiëren van de CTG sequentie.
De CTG uitbreiding heeft geen invloed op de coderende sequentie van het DMPK gen, waarvan de functie onbekend is. Uit enkele studies blijkt dat uitbreiding van de CTG sequentie een geleidelijk veranderend effect heeft op de functie van verschillende genen in de regio waarin DM gelokaliseerd is. Mogelijk kan hierdoor staar ontstaan en de manifestatie van MyD in mildere typen. Verdere expansie overbrugt een drempelwaarde, waardoor de ziekte ook tot expressie komt in andere spieren, mogelijk door een verschillende gevoeligheid van het gen voor de verschillende weefsels of door verwijdering van de effecten van andere genen in de betreffende regio rond het gen voor MD.
Uit onderzoeken in kippen en muizen blijkt dat DMPK een sleutelrol heeft in de regulatie en proliferatie van myocyten (spiercellen). Specifieke expressie van DMPK komt vlak na de meiose voor in borst- en embryonale myocyten, tijdens de cardiale myocyte maturatie verplaatst het DMPK eiwit zich en komt expressie vooral in de cardiale spiercellen tot uiting. Overexpressie van DMPK zorgt voor verlies van a-actine. In combinatie met falloidine dat op de F-actine geplaatst wordt, zorgt overexpressie van DMPK voor verstoring van de sarcomerische structuur. Daarbij induceert de overexpressie ook de vorming van grote F-actine foci, die overeenkomen met de a-actine foci en induceert apoptose in cardiale myocyten (zie figuur 8). Daarnaast is DMPK noodzakelijk voor de differentiatie van skeletmyoblasten en zet ook hier aan tot apoptose, die binnen 48 uur geïnduceerd wordt door structurele veranderingen in het sarcomeer. Mogelijk speelt het DMPK eiwit ook een controlerende rol bij de myogenese, regulatie van het sarcomeer, cardiale maturatie en pro-apoptose. (39) Hieruit volgt de hypothese dat door de storingen in het sarcomeer en daarop volgende apoptose structurele veranderingen ontstaan, waardoor de spieren niet goed meer kunnen functioneren. Door verlies van actine zou de samentrekking van de spieren mogelijk moeilijker kunnen verlopen. Een oorzaak voor de vertraagde relaxatie van de spieren zou gezocht kunnen worden in de hypothese dat de actine filamenten die overgebleven zijn, sterker gebonden worden door de myosine filamenten en daarbij minder snel losgelaten worden, waardoor de relaxatie later en langzamer optreedt. Door apoptose in skeletmyoblasten als gevolg van onvoldoende differentiatie zou de afwijkende stand van ledematen en vervormingen in het gelaat verklaard kunnen worden.
2.2. Invloed op spierfuncties
Bij MyD is de respons op stimulatie van glucoseopname door insuline verlaagd (40, 41). Bij een toenemende insulineconcentratie heeft de receptor toch een verlaagde affiniteit en daarmee een verlaagde insuline binding. (41-43) Door een lagere instroom van natriumionen neemt de glycolyse toe (16, 44). Bij patiënten met MyD is de activiteit van calcium ATPase verlaagd als gevolg van een lagere moleculaire activiteit van de ionenpompen – mogelijk onder invloed van het DMPK gen in de neuromusculaire openingen van het spierweefsel. Hierdoor ontstaat een verlaging van 40% in moleculaire concentraties. Dit leidt tot een sterk verminderde spierkracht, zoals ook al in paragraaf 1.3 is vermeld (10, 16) Hieruit zou opgemaakt kunnen worden dat de spiersamentrekking bij patiënten met MyD vertraagd loopt, omdat er te weinig glucose in de spieren beschikbaar kan komen. Hierdoor moeten de spieren overgaan op een anaërobe afbraak van andere energiebronnen, zoals vetzuren of de spiereiwitten zelf, waarbij melkzuur geproduceerd wordt. Als gevolg van accumulatie van melkzuur kan een spierkramp ontstaan. Door deze oorzaken zou verklaard kunnen worden hoe de symptomen kunnen ontstaan. Daarbij wordt niet uitgesloten dat er meerdere oorzaken betrokken kunnen zijn.
In de spieren ontstaat hypoplasie en verminderd zowel de diameter van de spieren als het aantal spieren. (4, 45) De omliggende vezels liggen gekruist en de centrale kernen zijn ontstoken. Hierbij is de meest karakteristieke verandering het ontbreken van oxidatieve enzymactiviteit in perifere vezels en het niet slagen van differentiatie in specifieke vezels. (4, 46) Ondanks dat de dichtheid van de spieren normaal is, zijn er minder motorische eenheden in de spieren aanwezig (4, 47). Daarnaast is het uiteinde van de zenuwstructuur veranderd door afbraak en vernieuwde opbouw van spiervezels. (3, 4) De structurele veranderingen die hier beschreven worden zouden verklaard kunnen worden door uitbreiding van de CTG herhalingen en daarmee overexpressie van het DMPK gen, waardoor het sarcomeer structureel verandert. Uitbreiding van de CTG sequentie zou middels hetzelfde mechanisme ook de structurele veranderingen in de zenuwen kunnen verklaren, omdat het DMPK eiwit aanwezig blijkt te zijn bij de overgang van neuromusculaire zenuwen en het spierweefsel.
Nuwroska et al (48) hebben onderzoek gedaan naar de rustpotentiaal bij in vitro gedifferentieerde myoblasten. Hiervoor zijn foetuscellen met MyD I met 2000 CTG herhalingen geïsoleerd en als controlemiddel gezonde cellen. De spiercellen met dystrofie tonen een verlaagde activiteit van spanningsafhankelijke kalium en niet-inactiverende membraankanalen. De rustpotentiaal is echter niet significant verschillende vergeleken met controle cellen. De lagere kaliumconcentratie in de verschillende dystrofie cellen hangt samen met een verhoogde fusie. (48)
2.3 Verschillende vormen en symptomen
MyD kan in verschillende vormen voorkomen, die hieronder beschreven en vergeleken worden. In deze tabel worden ook de symptomen genoemd die in de verschillende fasen optreden.
Op basis van de mate van uitbreiding van de spierzwakte kan men onderscheid maken in vijf fasen van ernst (zie tabel 3). (1, 49)
In het onderstaande stuk zal kort besproken worden welke andere symptomen nog meer kunnen verschijnen. Ook zal ingegaan worden op de onderliggende oorzaak van het ontstaan van deze verschijnselen.
Doordat de keel- en halsspieren zwakker zijn, wellicht door de ontstane ontstekingen in de spieren wordt het slikken bemoeilijkt en kunnen de patiënten moeilijk verstaan worden. Door functieverlies van de gladde en dwarsgestreepte spieren in het gastro-intestinale stelsel kunnen stoornissen optreden waardoor het voedsel zich traag verplaatst en er een groter risico op reflux vanuit de maag ontstaat met een mogelijke longontsteking als gevolg. (4, 50) Dit functieverlies kan ook optreden als gevolg van de ontstekingen die in de spieren ontstaan en mogelijk door vertraagde spiercontractie als gevolg van een vertraagde glucoseopname. De buikpijn, waar de patiënten vaak over klagen ontstaat als gevolg van obstipatie en diarree (4, 51). Fecale incontinentie, bijvoorbeeld bij hoesten, kan ontstaan zijn door een verstoring van de functie van anale kringspieren en een verminderde vulling van de endeldarm. De buikklachten komen bij kinderen vaker voor dan bij volwassenen, pseudo-obstructie van de darmen wordt op de kinderleeftijd beschreven. (1, 3, 4, 51, 52)
MyD zorgt in het hart vooral voor aantasting van het geleidingssysteem, het tast slechts in geringe mate de spiervezels aan. ECG-afwijkingen zijn in beginstadia gering, zullen meestal langzaam toenemen en blijven lang niet zichtbaar (4, 53), waardoor op latere leeftijd een pacemaker nodig is. Acuut overlijden wordt vrijwel altijd veroorzaakt door ernstige tachycardie gevolgd door ventrikelfibrillatie. Bij CMD kan er sprake zijn van cardiomyopathie als gevolg van een onvoldoende ontwikkelde hartspier. (1, 3) De onvoldoende ontwikkeling zal op dezelfde manier ontstaan als een onvoldoende ontwikkeling van het middenrif. Door aantasting van het middenrif als gevolg van myotonie en spierzwakte, ontstaat dysfunctie en verloopt de ademhaling moeilijker. Vooral bij kinderen met het congeniale type is dit duidelijk zichtbaar. (4, 54) Het onderliggende proces is de alveolaire hyperventilatie, die bij MyD patiënten veel sneller gaat (4, 55). Daarnaast relaxeert het middenrif minder en vindt er minder aansturing vanuit het ademhalingscentrum in de hersenen plaats, waardoor hypoventilatie kan ontstaan. (4, 56)
Slaapzucht is een van de meest voorkomende verschijnselen bij MyD. Dit wordt veroorzaakt door cerebrale slaapstoornissen (1, 3) en dystrofische veranderingen in het ademhalingssysteem (57), soms ook door een verhoogd CO2-gehalte maar meestal niet of niet alleen door slaapapnoe. Stoornissen in dag- en nachtritme zijn een van de eerste verschijnselen die waargenomen kunnen worden. In combinatie met apathie wordt ook wel van het ‘mentale syndroom’ gesproken. (1, 3)
Bij volledige narcose hebben MyD patiënten een verhoogde kans op pulmonale en cardiale complicaties, de kans op pulmonale complicaties is het grootste bij patiënten met een ernstige proximaal gelokaliseerde spierzwakte en operaties rond het middenrif. Hartritmestoornissen komen minder vaak voor, maar kunnen ernstige gevolgen hebben als deze onvoldoende gecontroleerd worden. (1, 3) De meest voorkomende afwijking is eerstegraads hartblokkade en ontstaat door klinische belangrijke artriumritmestoornissen. Bij overleden personen wordt een afbraak van het geleidingssysteem door de bundel van His waargenomen. (4, 58, 59) Dit zou verklaard kunnen worden doordat MyD ook op het zenuwstelsel aangrijpt, en mogelijk verband heeft met het ontstaan van een verlaagde activiteit in spanningsafhankelijke kaliumkanalen in de zenuwen, die naar de spieren lopen.
Cerebrale slaapstoornissen en dystrofische veranderingen in het ademhalingsstelsel zouden net als toepassing van algehele narcose bij toediening van spierrelaxantia het risico op fatale bijwerkingen kunnen vergroten omdat de regulatie van samentrekking van de spieren in het ademhalingsstelsel en hart verminderd of uitgeschakeld is; hier wordt verder op ingegaan in paragraaf 3.3.
MyD heeft niet alleen invloed op de samentrekking van spieren, maar ook op vele andere organen in het lichaam. Echter, in deze literatuurstudie heeft dit niet de boventoon, waardoor hier niet diepgaand op in is gegaan. Daarnaast heeft MyD niet alleen lichamelijke gevolgen, maar heeft ook een grote impact op het sociale leven (1), ook hier wordt verder niet op in gegaan.
Geschreven door: Mevr. M.G Berkers, BSc. (Universiteit Utrecht, Farmaceutische Wetenschappen)
Referentielijst:
1. Jennekens F.G.I. D-S, C.E.M. de, Busch H.F.M., Höweler C.J., editor. Myotone Dystrofie. Begeleiding en behandeling. 1e ed. Maarssen: Elsevier Gezondheidszorg 2000.
2. Jansen P, Uden, E. van, Horemans, A.M.C., Groen, W.B. Informatie voor de huisarts over Myotone Dystrofie. Baarn: NHG/VSN; 2006.
3. Poortman YS, editor. Handboek Spierziekten. Baarn VSN/Uitgeverij Fontein Informatief 1994.
4. Engel AG, Franzini-Armstrong, C, editor. Myology. 2 ed. Palatino, USA: McGraw-Hill, Inc. Health professions division; 1994.
5. Cooper RG, Stokes MJ, Edwards RH. Physiological characterisation of the “warm up” effect of activity in patients with myotonic dystrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1988 Sep;51(9):1134-41.
6. Harper P, editor. Myotonic dystrophy. 2 ed. London: Saunders; 1989.
7. Swash M, Schartz, M.S, editor. Neuromuscular Diseases. A practiacal Approach to Diagnosis and Management. 3 ed. Londen Springer-Verlag; 1981.
8. Nestler EJ, Hyman, S.E., Malenka, R.C editor. Molecular Neuropharmacology. A Foundation for Clinical Neuroscience. New Baskerville: McGraw-Hill; 2001.
9. Marieb EN, Hoehn, K., editor. Human anatomy & physiology. 7 ed. San Fransisco: Pearson Benjamin Cummings; 2007.
10. Benders AA, Timmermans JA, Oosterhof A, Ter Laak HJ, van Kuppevelt TH, Wevers RA, et al. Deficiency of Na+/K(+)-ATPase and sarcoplasmic reticulum Ca(2+)-ATPase in skeletal muscle and cultured muscle cells of myotonic dystrophy patients. Biochem J. 1993 Jul 1;293 ( Pt 1):269-74.
11. Schulte R. Microscopische opbouw van dwarsgestreept spierweefsel [updated 2 maart 2008 24 juni 2009]; Available from: http://www.ronaldschulte.nl/Preparaten%20Skeletspier%2003.htm.
12. British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National Formulary 38. London: British Medical Association.
13. Rang HP, Dale, M.M., Ritter, J.M., Flower R.J., editor. Pharmacology. 6 ed. Philadelphia, USA: Churchill Livingstone Elsevier; 2007.
14. DYSTROPHIA MYOTONICA WD REPEAT-CONTAINING PROTEIN; DMWD [database on the Internet] [cited 5 Februari 2009]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov.proxy.library.uu.nl/entrez/dispomim.cgi?id=609857.
15. Shaw DJ, McCurrach M, Rundle SA, Harley HG, Crow SR, Sohn R, et al. Genomic organization and transcriptional units at the myotonic dystrophy locus. Genomics. 1993 Dec;18(3):673-9.
16. Lane RJM, editor. Handbook of Muscle Disease. New York: Marcel Dekker, Inc.; 1996.
17. Modoni A, Silvestri G, Pomponi MG, Mangiola F, Tonali PA, Marra C. Characterization of the pattern of cognitive impairment in myotonic dystrophy type 1. Arch Neurol. 2004 Dec;61(12):1943-7.
18. ZINC FINGER PROTEIN 9; ZNF9. CELLULAR RETROVIRAL NUCLEIC ACID-BINDING PROTEIN 1; CNBP1 [database on the Internet]2008 [cited 11-2-12009]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=116955.
19. Liquori CL, Ikeda Y, Weatherspoon M, Ricker K, Schoser BG, Dalton JC, et al. Myotonic dystrophy type 2: human founder haplotype and evolutionary conservation of the repeat tract. Am J Hum Genet. 2003 Oct;73(4):849-62.
20. Liquori CL, Ricker K, Moseley ML, Jacobsen JF, Kress W, Naylor SL, et al. Myotonic dystrophy type 2 caused by a CCTG expansion in intron 1 of ZNF9. Science. 2001 Aug 3;293(5531):864-7.
21. Bellini M, Biagi S, Stasi C, Costa F, Mumolo MG, Ricchiuti A, et al. Gastrointestinal manifestations in myotonic muscular dystrophy. World J Gastroenterol. 2006 Mar 28;12(12):1821-8.
22. Buxton J, Shelbourne P, Davies J, Jones C, Van Tongeren T, Aslanidis C, et al. Detection of an unstable fragment of DNA specific to individuals with myotonic dystrophy. Nature. 1992 Feb 6;355(6360):547-8.
23. Chakraborty R, Stivers DN, Deka R, Yu LM, Shriver MD, Ferrell RE. Segregation distortion of the CTG repeats at the myotonic dystrophy locus. Am J Hum Genet. 1996 Jul;59(1):109-18.
24. Brunner HG, Nillesen W, van Oost BA, Jansen G, Wieringa B, Ropers HH, et al. Presymptomatic diagnosis of myotonic dystrophy. J Med Genet. 1992 Nov;29(11):780-4.
25. Jansen G, Bachner D, Coerwinkel M, Wormskamp N, Hameister H, Wieringa B. Structural organization and developmental expression pattern of the mouse WD-repeat gene DMR-N9 immediately upstream of the myotonic dystrophy locus. Hum Mol Genet. 1995 May;4(5):843-52.
26. Mahadevan MS, Yadava RS, Yu Q, Balijepalli S, Frenzel-McCardell CD, Bourne TD, et al. Reversible model of RNA toxicity and cardiac conduction defects in myotonic dystrophy. Nat Genet. 2006 Sep;38(9):1066-70.
27. Fu YH, Friedman DL, Richards S, Pearlman JA, Gibbs RA, Pizzuti A, et al. Decreased expression of myotonin-protein kinase messenger RNA and protein in adult form of myotonic dystrophy. Science. 1993 Apr 9;260(5105):235-8.
28. Hofmann-Radvanyi H, Lavedan C, Rabes JP, Savoy D, Duros C, Johnson K, et al. Myotonic dystrophy: absence of CTG enlarged transcript in congenital forms, and low expression of the normal allele. Hum Mol Genet. 1993 Aug;2(8):1263-6.
29. Sabourin LA, Tamai K, Narang MA, Korneluk RG. Overexpression of 3′-untranslated region of the myotonic dystrophy kinase cDNA inhibits myoblast differentiation in vitro. J Biol Chem. 1997 Nov 21;272(47):29626-35.
30. Thornton CA, Wymer JP, Simmons Z, McClain C, Moxley RT, 3rd. Expansion of the myotonic dystrophy CTG repeat reduces expression of the flanking DMAHP gene. Nat Genet. 1997 Aug;16(4):407-9.
31. Neville CE, Mahadevan MS, Barcelo JM, Korneluk RG. High resolution genetic analysis suggests one ancestral predisposing haplotype for the origin of the myotonic dystrophy mutation. Hum Mol Genet. 1994 Jan;3(1):45-51.
32. Klesert TR, Otten AD, Bird TD, Tapscott SJ. Trinucleotide repeat expansion at the myotonic dystrophy locus reduces expression of DMAHP. Nat Genet. 1997 Aug;16(4):402-6.
33. Frisch RS, K. R.; Moses, P. A.; Gonzalez, I. L.; Carango, P.; Marks, H. G.; Funanage, V. L. Effect of triplet repeat expansion on chromatin structure and expression of DMPK and neighboring genes, SIX5 and DMWD, in myotonic dystrophy. Molec Genet Metab. 2001;74:281-91.
34. Hamshere MG, Harley H, Harper P, Brook JD, Brookfield JF. Myotonic dystrophy: the correlation of (CTG) repeat length in leucocytes with age at onset is significant only for patients with small expansions. J Med Genet. 1999 Jan;36(1):59-61.
35. Mc Kusick VA. The human gene map Clin Genet. 1982 20 October 1982;22:359-91.
36. Shaw DJ, Meredith AL, Sarfarazi M, Huson SM, Brook JD, Myklebost O, et al. The apolipoprotein CII gene: subchromosomal localisation and linkage to the myotonic dystrophy locus. Hum Genet. 1985;70(3):271-3.
37. Brook JD, McCurrach ME, Harley HG, Buckler AJ, Church D, Aburatani H, et al. Molecular basis of myotonic dystrophy: expansion of a trinucleotide (CTG) repeat at the 3′ end of a transcript encoding a protein kinase family member. Cell. 1992 Apr 17;69(2):385.
38. White RJ, Bass SP. Myotonic dystrophy and paediatric anaesthesia. Paediatr Anaesth. 2003 Feb;13(2):94-102.
39. Harmon EB, Harmon ML, Larsen TD, Paulson AF, Perryman MB. Myotonic dystrophy protein kinase is expressed in embryonic myocytes and is required for myotube formation. Dev Dyn. 2008 Sep;237(9):2353-66.
40. Moxley RT, Griggs, R.C., Goldblatt, D. . Decreasing insulin sensitivity of the forearm muscle in myotonic dystrophy. J Clin Invest 1978;62:857-67.
41. Brooke MH, editor. A Clinician’s View of Neuromuscular Diseases. 2 ed. Baltimore, USA: Williams & Wilkins 1986.
42. Stuart CA, Armstrong RM, Provow SA, Plishker GA. Insulin resistance in patients with myotonic dystrophy. Neurology. 1983 Jun;33(6):679-85.
43. Festoff BW, Moore WV. Evaluation of insulin receptor in myotonic dystrophy. Ann Neurol. 1979 Jul;6(1):60-5.
44. Kuwabara T, Yuasa T, Ohno T, Yamamuro M, Miyatake T. Study on the erythrocytes from myotonic dystrophy with multi-nuclear NMR. Muscle Nerve. 1991 Jan;14(1):57-63.
45. Sarnat HB, Silbert SW. Maturational arrest of fetal muscle in neonatal myotonic dystrophy. A pathologic study of four cases. Arch Neurol. 1976 Jul;33(7):466-74.
46. Argov Z, Gardner-Medwin D, Johnson MA, Mastaglia FL. Congenital myotonic dystrophy: fiber type abnormalities in two cases. Arch Neurol. 1980 Nov;37(11):693-6.
47. McComas AJ, Campbell MJ, Sica RE. Electrophysiological study of dystrophia myotonica. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1971 Apr;34(2):132-9.
48. Nurowska E, Constanti A, Dworakowska B, Mouly V, Furling D, Lorenzon P, et al. Potassium currents in human myogenic cells from healthy and congenital myotonic dystrophy foetuses. Cell Mol Biol Lett. 2009;14(2):336-46.
49. Cobo AM, Baiget M, Lopez de Munain A, Poza JJ, Emparanza JI, Johnson K. Sex-related difference in intergenerational expansion of myotonic dystrophy gene. Lancet. 1993 May 1;341(8853):1159-60.
50. Harper PS. Congenital myotonic dystrophy in Britain. II. Genetic basis. Arch Dis Child. 1975 Jul;50(7):514-21.
51. Swift TR, Ignacio OJ, Dyken PR. Neonatal dystrophia myotonica. Electrophysiologic studies. Am J Dis Child. 1975 Jun;129(6):734-7.
52. Dunn LJ, Dierker LI. Recurrent hydramnios in association with myotonia dystrophica. Obstet Gynecol. 1973 Jul;42(1):104-6.
53. Ricker K, Hertel G, Langscheid K, Stodieck G. Myotonia not aggravated by cooling. Force and relaxation of the adductor pollicis in normal subjects and in myotonia as compared to paramyotonia. J Neurol. 1977 Aug 18;216(1):9-20.
54. Rumpl E, Gerstenbrand F, Poewe W, Aichner J, Rainer J. Myotonic myopathy with painful muscle contractions and decrease of symptoms by cold. J Neurol. 1978 Oct 25;219(2):133-7.
55. Mathieu J, De Braekeleer M, Prevost C, Boily C. Myotonic dystrophy: clinical assessment of muscular disability in an isolated population with presumed homogeneous mutation. Neurology. 1992 Jan;42(1):203-8.
56. Giusti C. [Maculopathy in Curschmann-Steinert myotonic dystrophy]. Recenti Prog Med. 2003 Jan;94(1):16-8.
57. Forsberg H, Olofsson BO, Eriksson A, Andersson S. Cardiac involvement in congenital myotonic dystrophy. Br Heart J. 1990 Feb;63(2):119-21.
58. Jammes Y, Pouget J, Grimaud C, Serratrice G. Pulmonary function and electromyographic study of respiratory muscles in myotonic dystrophy. Muscle Nerve. 1985 Sep;8(7):586-94.
59. Harper PS. Congenital myotonic dystrophy in Britain. I. Clinical aspects. Arch Dis Child. 1975 Jul;50(7):505-13.
60. Walton JN, Bourne, G.H., Golarz, M.N. , editor. Clinical aspects of human muscular dystrophy. Basel: Karger; 1963.
61. Goldberg HI, Sheft DJ. Esophageal and colon changes in myotonia dystrophica. Gastroenterology. 1972 Jul;63(1):134-9.
62. Bosma JF, Brodie DR. Cineradiographic demonstration of pharyngeal area myotonia in myotonic dystrophy patients. Radiology. 1969 Jan;92(1):104-9 passim.
63. Reardon W, Hughes HE, Green SH, Lloyd Woolley V, Harper PS. Anal abnormalities in childhood myotonic dystrophy–a possible source of confusion in child sexual abuse. Arch Dis Child. 1992 Apr;67(4):527-8.
64. Berthold H. [The pathological anatomy of dystrophia myotonica (Curschmann-Steiner disease).]. Dtsch Z Nervenheilkd. 1958;178(4):394-412.
65. Benaim S, Worster-Drought C. Dystrophia myotonica with myotonia of the diaphragm causing pulmonary hypoventilation with anoxaemia and secondary polycythaemia. Med Illus. 1954 Apr;8(4):221-6.
66. Begin R, Bureau MA, Lupien L, Lemieux B. Control and modulation of respiration in Steinert’s myotonic dystrophy. Am Rev Respir Dis. 1980 Feb;121(2):281-9.
67. Sekijima Y, Morita H, Hashimoto T, Yamazaki M, Yanagisawa N. Sleep apnoea of central origin in a case of myotonic dystrophy. J Clin Neurosci. 1998 Jan;5(1):112-5.
68. Josephson ME, Caracta AR, Gallagher JJ, Damato AN. Site of conduction disturbances in a family with myotonic dystrophy. Am J Cardiol. 1973 Jul;32(1):114-8.
69. Griggs RC, Davis RJ, Anderson DC, Dove JT. Cardiac conduction in myotonic dystrophy. Am J Med. 1975 Jul;59(1):37-42.