COPD
PATHOFYSIOLOGIE VAN COPD
Vóór 1991 werd voor astma en COPD (Cronic Obstructive Pulmonary Disease) de gemeenschappelijke term CARA gebruikt: Chronische Aspecifieke Respiratoire Aandoeningen. De reden daarvoor was dat de aandoeningen sterke overlap vertonen voor wat betreft symptomen, ontstaan en beloop (zie Figuur 34). Tegenwoordig wordt op grond van nieuwere inzichten meer nadruk gelegd op de pathofysiologie van de luchtwegobstructie tijdens uitademing, wat resulteert in het onderscheiden van astma en COPD. In dit en het volgende hoofdstuk zal nader ingegaan worden op de pathofysiologische respectievelijk klinische verschillen tussen COPD en astma.
 |
Figuur 34. Niet-proportioneel Venn-diagram van de relatie tussen chronische bronchitis, emfyseem en astma bronchiale.
COPD wordt volgens de richtlijnen van het Global Initiative for Chronic Obstrucive Lung Disease (GOLD) omschreven als een ziektetoestand die gekarakteriseerd wordt door een beperking van de luchtstroom die niet volledig omkeerbaar is. Deze luchtstroombeperking is gewoonlijk progressief van aard en gaat samen met een abnormale ontstekingsreactie van de longen op schadelijke deeltjes of gassen.
Bij COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease (door sommigen wordt ook wel de term Chronisch Obstructieve Longziekte (COL) gebruikt) is sprake van een chronische persisterende expiratoire luchtwegobstructie, die weinig reversibel is maar wel per patiënt kan variëren in intensiteit. Aan deze aandoening lijden patiënten met tekenen van een chronische bronchitis, bronchiolitis en/of emfyseem. Verder is kenmerkend dat de ziekte meestal na het veertigste jaar optreedt en de progressie vaak zeer geleidelijk is. Langdurig roken speelt hierbij een belangrijke rol. Bij patiënten met COPD is een progressieve verslechtering van de longfunctie te verwachten.
Van chronische bronchitis spreken we als patiënten ten minste drie maanden per jaar al dan niet productief hoesten en dit al minstens twee opeenvolgende jaren doen. Het gaat dus om een klinische diagnose waarbij klachten van hoesten op de voorgrond staan. Dit kan gepaard gaan met kortademigheid. De hoest is het gevolg van overmatige slijmproductie. Chronische bronchitis zonder tekenen van een obstructieve longfunctiebeperking en zonder tekenen van een aspecifieke hyperreactiviteit kan echter ook voorkomen. Hierbij mag worden verwacht dat de prognose op de lange termijn gunstig is.
Emfyseem is een ziektebeeld dat gekarakteriseerd wordt door een abnormale permanente vergroting van de luchthoudende ruimten aan het einde van de kleine vertakte luchtwegen, met vernietiging van de wanden van de longblaasjes. Vaak spreken we over beschadigde longblaasjes, in de volksmond ook wel “de rek is uit de longen”. Bij deze patiënten staan vooral klachten van kortademigheid bij inspanning en later ook in rust op de voorgrond.
Opgemerkt moet worden dat er een overgangsgebied bestaat tussen astma en COPD (zie Figuur 34). Bij patiënten met astma, met name bij patiënten die niet goed worden behandeld of bij patiënten met astma die (blijven) roken, kan zich een progressieve irreversibele luchtwegobstructie ontwikkelen naast de reversibele component. De aanwezigheid van deze irreversibele obstructieve component kan worden gezien als het gevolg van organisatie van de ontstekingscomponent in de luchtwegwand met onder andere depositie van collageenvezels onder de basaalmembraan.
Bij COPD is er een toegenomen slijmproductie, een cellulair ontstekingsinfiltraat en zwelling van het slijmvlies. Het longparenchym raakt irreversibel beschadigd en er treedt elasticiteitsverlies op. De afwijkingen zijn ongelijk over de longen verdeeld. Bij voortschrijden van de aandoening neemt de luchtwegweerstand en de ongelijke verdeling van ventilatie en perfusie verder toe. Roken is, zoals reeds eerder gezegd, verreweg de belangrijkste risicofactor. Andere risicofactoren zijn: beroepen of hobby’s met blootstelling aan kleine deeltjes en (zelden) een familiair voorkomend enzymtekort (α1-antitrypsine).
De onderkenning dat een chronische luchtwegontsteking een belangrijke rol speelde bij het ontstaan van de symptomen bij astma leidde tot de introductie van ontstekingsremmers, vooral inhalatiecorticosteroïden, bij de behandeling van astma. Thans vormt het gebruik van ontstekingsremmers de hoeksteen van astmamanagement.
Het is thans duidelijk geworden dat ook bij COPD een chronische ontstekingsproces een rol speelt maar dit ontstekingsproces verschilt sterk van dat bij astma. Zowel de betrokken ontstekingscellen, de ontstekingsmediatoren, de ontstekingseffecten als de respons op behandeling zijn bij COPD anders dan bij astma.
3.2.1 Ontstekingscellen en mediatoren
Histopathologische studies tonen aan dat bij COPD de meeste ontstekingen in de perifere luchtwegen (bronchioli) en het longparenchym optreden. De bronchioli zijn verstopt door fibrose en infiltratie met macrofagen en T-lymfocyten. Er is sprake van destructie van longparenchym en een toename van het aantal macrofagen en T-lymfocyten (vooral van het CD8+ (cytotoxische) T-cel type). Analyse van het materiaal verkregen door bronchiale biopsie bij patiënten met ernstige COPD bevestigen deze histopathologische resultaten. Het aantal macrofagen, CD8+ T-cellen en neutrofielen in de perifere luchtwegen is bij deze patiënten significant toegenomen. In bronchiale lavage (BAL-)vloeistof en in (geïnduceerd) sputum wordt bij COPD-patiënten eveneens een significante toename gezien in het aantal macrofagen en neutrofielen.
In tegenstelling tot de situatie bij astma is het aantal eosinofielen níet verhoogd. Alleen tijdens een exacerbatie van COPD is het aantal eosinofielen verhoogd.
De ontstekingsmediatoren die bij COPD een rol spelen zijn vooralsnog minder goed gedefinieerd als die bij astma. In het sputum van COPD-patiënten wordt een verhoogde concentratie leukotrieen B4 aangetroffen. Leukotrieen B4 is chemotactisch voor neutrofiele granulocyten. Ook de concentraties van het cytokine TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α) en het neutrofiele-chemotactische chemokine interleukine-8 (IL-8) zijn toegenomen in het sputum van COPD-patiënten.
 |
Figuur 35. TNF-α stimuleert macrofagen en epitheelcellen tot het vrijzetten van IL-8, een chemotactische factor voor neutrofielen.
Er bestaat bij COPD waarschijnlijk een complexe interactie tussen de ontstekingscellen en ontstekingsmediatoren, die er uiteindelijk toe leiden dat er progressieve obstructieve veranderingen plaatsvinden in de kleine luchtwegen en vernietiging van het longparenchym (zie Figuur 35).
Macrofagen schijnen hierbij een cruciale rol te spelen daar hun aantal 5 tot 10 keer zo hoog is als bij een gezonde persoon en zij in geactiveerde toestand voorkomen. Bovendien worden zij aangetroffen op de plaats waar de beschadiging opgetreden is en beschikken zij over de mogelijkheden om de schade, die bij COPD wordt aangetroffen, aan te richten. Macrofagen kunnen door sigarettenrook en andere irritantia worden geactiveerd tot het vrijzetten van neutrofiel-chemotactische factoren zoals leukotrieen B4 en interleukine-8. Neutrofielen en macrofagen zetten vervolgens verschillende proteases vrij, die het bindweefsel in het longparenchym afbreken (wat leidt tot emfyseem) en de mucussecretie stimuleren (zie Figuur 36).
 |
Figuur 36. Schematisch overzicht van het ontstekingsmechanisme bij COPD. MCP-1, Monocyt Chemotactisch Proteine 1, wordt vrijgezet door macrofagen en beïnvloedt de macrofagen.
De rol van cytotoxische T-cellen is nog niet geheel opgehelderd maar er zijn aanwijzingen dat zij betrokken zijn bij de celafbraak en destructie van de epitheelcellen van de alveolaire wand door vrijzetting van perforines en TNF-α.
3.2.2 Verstoord evenwicht Protease-Antiprotease
Reeds lang ging men er van uit dat verschillende proteases (zie Figuur 36) bindweefsel-componenten van het longparenchym afbreken, met name elastine, waardoor uiteindelijk emfyseem ontstaat. De meeste aandacht richtte zich op neutrofiel elastase en proteïnase 3 (beide zijn serine proteïnases, geproduceerd door neutrofielen) alsmede op cathepsines. Al deze proteïnases zijn in staat om in laboratoriumdieren emfyseem te veroorzaken.
Het bewijs van elastinedegradatie bij COPD word geleverd door het aantonen van de grotere excretie van desmosine (afkomstig van elastine cross-links) bij rokers met een snelle afname van de longfunctie, dit in vergelijking tot personen met een normale afname van de longfunctie.
Neutrofiel elastase wordt in het longparenchym geremd door α1-antitrypsine en is vrijwel zeker verantwoordelijk voor het emfyseem dat ontstaat bij patiënten met een α1-antitrypsine-deficiëntie. De rol die neutrofiel elastase speelt bij aan roken gerelateerd emfyseem is vooralsnog minder zeker. De concentraties van neutrofiel elastase in een complex met α1-antitrypsine zijn verhoogd bij patiënten met emfyseem.
Serine proteases zijn tevens krachtige stimulatoren van de mucusproductie en spelen waarschijnlijk een belangrijke rol bij de hypersecretie van mucus, die bij chronische bronchitis optreedt.
Er bestaat inmiddels toenemend bewijs dat matrix metalloproteïnases (afkomstig van macrofagen en neutrofielen) een rol spelen bij het ontstaan van emfyseem (zie Figuur 36).
Bij patiënten met emfyseem worden in BAL-vloeistof verhoogde concentraties aangetroffen van matrix metalloproteïnase-1 (collagenase) en matrix metalloproteïnase-9 (gelatinase B). Er is tevens een toename aangetoond van de enzymactiviteit van matrix metalloproteïnase-9 en matrix metalloproteïnase-2 in het longparenchym van patiënten met emfyseem. De aandacht voor de rol van matrix metalloproteïnases bij de pathogenese van emfyseem is verder gegroeid doordat men heeft aangetoond dat (bij muizen) emfyseem, geïnduceerd door chronische blootstelling aan sigarettenrook, níet optreedt bij muizen die het gen voor matrix metalloproteïnase-12 (macrofaag metalloelastase) missen. Ofschoon er twijfel bestaat over het belang van matrix metalloproteïnase-12 in humane macrofagen, illustreert voorgaand experiment wel het vermogen van matrix metalloproteïnases om emfyseem te induceren.
Matrix metalloproteïnases kunnen chemotactische peptides genereren die macrofagen naar het parenchym en de luchtwegen laten komen.
Onder normale omstandigheden worden al bovengenoemde proteolytische enzymen tegengewerkt door antiproteases. De belangrijkste remmers van serine proteases zijn α1-antitrypsine in het longparenchym en het (airway-epithelium derived) secretoire leukoproteaseremmer in de luchtwegen.
Tenminste drie verschillende remmers van metalloproteïnases (TIMP-1, TIMP-2 en TIMP-3) werken de effecten van de metallloproteïnases tegen.
Sigarettenrook kan een ontsteking en een toename van proteases induceren. Deze proteases worden op hun beurt tegengewerkt door de zgn. antiproteases. Deze antiproteases bereiken bij gezonde mensen voldoende hoge concentraties om de schadelijke effecten van de proteases op het longparenchym te voorkomen. Bij patiënten met COPD echter kan de productie van antiproteases ontoereikend zijn om al de schadelijke effecten van bepaalde proteases te neutraliseren (zie Figuur 37). Hierbij kan een genetische aanleg een rol spelen, waarbij de functie en/of de productie van deze eiwitten verminderd is.
 |
Figuur 37. Verstoring van de balans tussen proteases en antiproteases bij COPD.
3.2.3 Oxidatieve stress
Er zijn steeds meer aanwijzingen dat oxidatieve stress een belangrijke rol speelt bij COPD. In het condensaat van de uitgeademde lucht van een COPD-patiënt, vooral tijdens exacerbaties, wordt een verhoogde concentratie aangetroffen van waterstofperoxide. Bovendien wordt er in de adem en de urine van de COPD-patiënt verhoogde concentraties van 8-isoprostaan, een “marker” van oxidatieve stress”, aangetroffen. Isoprostanen hebben ook directe effecten op de luchtwegen (zie Figuur 38).
Oxidatieve stress kan COPD verergeren middels verschillende mechanismen (zie Figuur 38). Eén van deze mechanismen betreft de activatie van de transcriptiefactor van nuclaire factor-κB (NF-κB), dat de genen voor TNF-α, interleukine-8 en andere inflammatoire proteïnen activeert (zie Figuur 35). Een ander mechanisme heeft betrekking op oxidatieve schade door een remming van de beschermende werking van antiproteases, zoals α1-protease en secretoir leukoprotease remmer (SLPI). Hierdoor wordt het ontstekingsproces versterkt en neemt de proteolytische schade toe.
 |
Figuur 38. Oxidatieve stress bij COPD.
3.2.4 Systemische effecten
In de afgelopen jaren is steeds duidelijker geworden dat ook systemische, d.w.z. non-pulmonale, effecten een negatieve invloed hebben op het welbevinden van COPD-patiënten. Zo heeft men aangetoond dat bij COPD-patiënten systemische oxidatieve stress leidt tot een toegenomen vrijzetting van reactieve zuurstofsopecies en een toegenomen expressie van adhesiemoleculen op neutrofielen in de bloedcirculatie.
Ook de bloedspiegels van interleukine-6 en “acute-phase” eiwitten, zoals het C-reactive protein, zijn verhoogd, zelfs in stabiele toestand. Tijdens exacerbaties zijn deze bloedspiegels echter nog veel verder verhoogd.
Sommige COPD-patiënten (vooral zij met uitgeproken emfyseem) hebben last van extreem gewichtsverlies. (Extreem)gewichtsverlies is een voorspellende factor voor een toename van de mortaliteit, die onafhankelijk is van het longfunctieverlies. Gewichtsverlies bij COPD wordt, evenals bij andere chronische ontstekingsziekten, geassocieerd met een toename van de circulerende spiegels van TNF-α en (oplosbare) TNF-receptoren alsmede met een toegenomen vrijzetting van TNF-α uit circulerende cellen.
Deze toenames worden wel geassocieerd met toegenomen spiegels van leptine in de circulatie, dat mogelijk een bijdrage levert aan het gewichtsverlies bij deze patiënten.
Het gewichtsverlies bij COPD-patiënten is het gevolg van een toegenomen metabolisme en wordt grotendeels verklaard door een verlies van skeletspieren en wegteren van beenspieren.
Zwakte van de skeletspieren is een algemeen kenmerk van COPD en verergert de benauwdheid. Deze zwakte is het gevolg van een combinatie van chronisch zuurstofgebrek (hypoxie), immobiliteit en een toegenomen metabolisme. Er treedt een uitgesproken verlies op van de myosine lichte ketens in deze spieren.
De systemische effecten van COPD vormen een belangrijk doelwit bij de oefeningen voor skelet- en ademhalinsgspieren als onderdeel van de pulmonale revalidatie . Van een verbeterde voeding en korte kuren van anabole steroïden is bewezen dat deze de longfunctie van COPD-patiënten kunnen verbeteren.
3.2.5 Versterkende mechanismen
De veranderingen door de ontsteking en het verstoorde protease-antiprotease evenwicht, die optreden bij COPD, treft men ook aan bij rokers zònder COPD maar dan wel in geringe mate. Deze waarneming suggereert dat de versnelde afname van de longfunctie het gevolg zou kunnen zijn van een versterking van de normale pulmonale respons op irritantia. Dit zou enerzijds veroorzaakt kunnen worden door een toename van de productie van ontstekingseiwitten en enzymen, anderzijds door gebrekkige endogene ontstekingsremmende beschermingsmechanismen. Dergelijke verschillen onder rokers zouden (mede) veroorzaakt kunnen worden door verschillen in de genen die coderen voor bijvoorbeeld cytokinen, proteases, ontstekingseiwitten en antiproteases.
Een andere hypothese stelt dat deze verschillen veroorzaakt worden door latente virusinfecties. De sequentie E1A van het latente adenovirus wordt frequenter aangetroffen in de longen van COPD-patiënten dan in de longen van rokers zònder COPD. Transfectie van E1A naar een humane epitheelcellijn leidt tot een toegenomen activatie van de transcriptiefactor NF-κB, met een daar aan gepaard gaande verhoogde vrijzetting van IL-8.
Ofschoon roken de belangrijkste oorzaak is van COPD schijnt stoppen met roken niet te leiden tot een het verdwijnen van het ontstekingsproces in de luchtwegen. Dit suggereert dat het ontstekingsproces, nadat het door inhalatie van sigarettenrook eenmaal in gang is gezet, door andere factoren in stand wordt gehouden. Dergelijke mechanismen zouden verklaren waarom sommige patiënten hun eerste COPD-geassocieerde klachten pas jaren na het stoppen met roken krijgen. Vooralsnog zijn de mechanismen die de ontsteking in stand houden niet bekend.
Een acute exacerbatie van COPD wordt als volgt gedefinieerd: toename van de symptomen en een verslechtering van de longfunctie. Ofschoon acute exacerbaties van COPD een gangbare oorzaak zijn voor ziekenhuisopname, is het achterliggende mechanisme van de exacerbaties nog verre van duidelijk. Acute exacerbaties kunnen langere tijd duren en hebben een duidelijk negatief effect op het welbevinden van de COPD-patiënt.
Men is er lange tijd van uitgegaan dat de toegenomen hoeveelheid en toegenomen purulentie van het sputum bij een exacerbatie van COPD te wijten was aan een bacteriële infectie van de luchtwegen. Thans is duidelijk geworden dat veel exacerbaties van COPD, evenals van astma, te wijten zijn aan virale infecties (zoals infectie met het rhinovirus) van de bovenste luchtwegen alsmede aan omgevingsfactoren, zoals luchtverontreiniging en temperatuur.
Gedurende een exacerbatie van COPD blijkt in het sputum het aantal neutrofielen toegenomen te zijn, evenals de concentraties van IL-6 en IL-8. Patiënten die vaak een exacerbatie hebben blijken in het sputum hogere concentraties IL-6 te hebben, zèlfs tijdens een periode van stabiele COPD.
Uit onderzoek van bronchiale biopten bij patiënten met een milde vorm van COPD die een exacerbatie doormaken blijkt dat bij deze patiënten een verhoogd aantal eosinofielen in het biopt voorkomt. Desondanks heeft men bij patiënten met een ernstige vorm van COPD tijdens een exacerbatie geen verhoging van het aantal eosinofielen in het sputum kunnen aantonen.
Tijdens een exacerbatie heeft men wel een verhoging kunnen aantonen van enkele markers voor oxidatieve stress, zoals uitgeademd stikstofoxide (NO). Mogelijk is dit een reflectie van een toegenomen luchtweginfectie.
3.4 Samenvatting pathofysiologie COPD
Samenvattend kan worden gesteld dat bij COPD er sprake is van een chronische bronchoconstrictie als gevolg van overprikkeling van de n. vagus, een toegenomen slijmproductie, een cellulair ontstekingsinfiltraat en zwelling van het slijmvlies (zie Figuur 40).
 |
Figuur 39. Factoren die bij COPD bijdragen aan de hypersecretie van mucus.
Het longparenchym raakt irreversibel beschadigd en er treedt elasticiteitsverlies op. De afwijkingen zijn ongelijk over de longen verdeeld. Bij voortschrijden van de aandoening neemt de luchtwegweerstand en de ongelijke verdeling van ventilatie en perfusie verder toe. Roken is, zoals reeds eerder gezegd, verreweg de belangrijkste risicofactor. Andere risicofactoren zijn: beroepen of hobby’s met blootstelling aan kleine deeltjes en (zelden) een familiair voorkomend enzymtekort (α1-antitrypsine).
Er zijn aanwijzingen dat vrije radicalen een belangrijke rol spelen in het pathofysiologisch proces bij COPD (oxidatieve stress, zie Figuur 38). Deze kunnen afkomstig zijn van tabaksrook of luchtverontreiniging (ozon, NO2) of door het inflammatoire proces worden gegenereerd. De longen beschermen zich hiertegen met antioxidantia. Aanwezig in mucus en surfactant. Dit is glutathion, een verbinding die vrije radicalen wegvangt wordt in dit antioxidatieve beschermingsmechanisme een centrale rol toebedacht. In het pathofysiologisch model kan tabaksrook meestal als initiërende stimulus worden aangemerkt. Door inhalatie van cytotoxische stoffen ontstaat er een verandering van het epitheel in de vorm van destructie van het trilhaardragend epitheel en toename van de slijmbekercellen. Er is sprake van een abnormale mucusproductie (zie Figuur 39) met onregelmatige verdeling van het slijm over het epitheel. Als gevolg hiervan neemt de mucociliaire klaring af en nemen de alveolaire macrofagen, die chemotactische factoren produceren toe. Vervolgens worden met name neutrofiele granulocyten aangetrokken met als gevolg het ontstaan van een inflammatoir infiltraat. De geactiveerde alveolaire macrofagen en granulocyten produceren proteasen en peroxidases, zoals myeloperoxidase en elastase, waarbij gelijktijdig vrije radicalen vrijkomen. Vrije radicalen zijn toxisch voor cellen en moleculen, met name voor anti-elastase. Door overmatige productie van elastase en de afname van anti-elastase wordt de balans elastase/anti-elastase verstoord (zie Figuur 36 en 37) met als gevolg afbraak van elastinevezels in het longskelet. Naast de reversibele veranderingen ontstaan hierdoor irreversibele afwijkingen in de vorm van lokale fibrose en destructie van de alveolaire wand, passend bij emfyseem. Het gevolg hiervan is een irreversibele obstructieve longfunctiestoornis, ventilatieperfusieve wanverhouding en diffusiestoornis. Daarnaast kan ook een systemische inflammatoire respons leiden tot onder andere verlies van adem- en skeletspierweefsel, wat een verdere verslechtering van het inspanningsvermogen en de kwaliteit van leven veroorzaakt.
3.5. Ontstekingsmechanismen bij astma en COPD
Zowel astma als COPD behoren tot de obstructieve longziekten. Hoewel luchtwegobstructie bij beide ziekten de primaire stoornis is, zijn de mechanismen die er aan ten grondslag liggen verschillend.
Astma en COPD verschillen ten opzichte van elkaar in de typen ontstekingscellen en ontstekingsmediatoren die betrokken zijn bij het ziekteproces in de luchtwegen. COPD onderscheidt zich vooral van astma door de overwegende aanwezigheid van neutrofielen in de luchtwegen, zoals duidelijk wordt uit de leukocytentellingen in bronchiale lavages en in geïnduceerd sputum. Neutrofielen maken mediatoren vrij, zoals elastase, TNF-α, IL-1β, IL-8 en LTB4, die kunnen bijdragen tot de onderliggende pathologie van COPD.
In pathologisch opzicht wordt COPD gekenmerkt door hyperplasie van slijmbekercellen (Goblet cells), hypersecretie van mucus en vernietiging van de alveoli.
 |
Figuur 40. Schematisch overzicht van het inflammatoire proces bij astma.
Astma wordt daarentegen traditioneel gezien als een door IgE-gemedieerde allergische aandoening, op gang gehouden door TH(elper)2-cellen en gekarakteriseerd door de infiltratie van eosinofielen, mestcellen, lymfocyten en neutrofielen in de luchtwegen en het interstitiële longweefsel (zie Figuur 40).
Tot de cytokinen die als mediatoren met astma in verband worden gebracht, behoren IL-4, IL-5 en IL-13.
Astma wordt in pathologisch opzicht gekenmerkt door een eosinofiele luchtwegfinflammatie, luchtwegoedeem en hypertrofie van het gladde spierweefsel in de luchtwegwanden. Aanhoudende inflammatie met herhaalde episoden van inflammatie en weefselherstel kan in bepaalde gevallen leiden tot “remoddeling” van de luchtwegen. De belangrijkste inflammatoire mechanismen bij COPD zijn in Figuur 41 samengevat.
 |
Figuur 41. Ontstekingsmechanismen bij COPD.