Pijn
Iedereen heeft wel eens last van pijn; omdat men zijn hand heeft gebrand aan de openhaard of in een scherp voorwerp heeft getrapt. De pijn veroorzaakt reflexmatige bewegingen die het beschadigde weefsel moeten beschermen tegen verdere beschadiging. Voorbeelden hiervan zijn het wegtrekken van de voet, huilen om aandacht te vragen van de moeder en het vast houden van het beschadigde ledemaat (gebroken arm) of het ontstoken raken van een geïnfecteerd weefsel.[1,2]
De gewaarwording van pijn kan opgedeeld worden. De eerste pijngewaarwording is een snelle goed gelokaliseerde stekende of snijdende pijn die wordt veroorzaakt doordat de actiepotentiaal snel langs de brede goed gemyelineerde zenuwen geleid. Deze zenuwen worden ook Aα vezels genoemd als ze van spieren en gewrichten afkomen en Aβ vezels als ze de huid enerveren.[1,2] Deze zenuwen geven pijn onder invloed van mechanische prikkels. De dun gemyelineerde Aδ vezels zijn vooral nociceptief en reageren zowel op mechanische als thermische en chemische prikkels.
De tweede pijngewaarwording is een diffuse brandende of prikkende pijn. Deze wordt gepropageerd door ongemyelineerde zenuwen. Door ontbreken van myeline worden actiepotentialen minder snel door de zenuw getransporteerd. De langzamere pijnzenuwen zijn de ongemyelineerde C vezels.[1,2]
De eerste gewaarwording zorgt ervoor dat de pijn gelokaliseerd kan worden en gediscrimineerd kan worden tussen verschillende pijnsensaties. De tweede gewaarwording zorgt voor negatieve emoties, alertheid en stress. Dit wordt veroorzaakt doordat de hersenstam, amygdala en de hippocampus worden geactiveerd. Pijn veroorzaakt directe gewaarwording en vraagt om aandacht en zorgt dus voor het onderbreken van ander gedrag. Het zorgt daarnaast ook voor leren, zodat het organisme niet nog eens in dezelfde situatie terecht komt. Pijn is dus belangrijk bij het overleven van een organisme.[1]
Maar wanneer de pijn chronisch wordt, kan het ernstig lijden en belemmering veroorzaken. Dit is onder andere het geval bij terminale en neuropathische pijn.
Pijngewaarwording en prikkeloverdracht
Een pijn prikkel wordt door nociceptieve neuronen geleid. Men maakt onderscheid tussen twee primair nociceptieve neuronen: Aδ en C vezels. Het verschil tussen beide is dat C vezels geen myeline schede hebben (geleiding onder de 2m/s) en de Aδ vezels wel (geleiding van ongeveer 20m/s).[1]
Een nociceptieve neuron moet een onderscheid maken tussen een onschadelijke en een schadelijke prikkel. Dit onderscheid kan op 2 manieren worden gemaakt:
• De nociceptieve neuronen hebben een hoge drempelwaarde voor een prikkel zodat niet elke prikkel als pijn wordt ervaren.
• De nociceptieve neuronen coderen intensiteit om naar frequentie. De impulsen met de hoogste frequentie worden herkend als pijnlijk.[1]
Nadat er door een pijnprikkel voor een impuls is gezorgd in een nociceptieve neuron in het perifere zenuwstelsel, wordt deze impuls door een primair afferente nociceptieve neuron geleid naar de dorsal horn.[4] De dorsal horn bestaat uit liminae I-VI van de grijze stof in het ruggenmerg. Laminae II wordt vaak de substantia gelatinosa gnoemd. Aδ vezels enerveren cel lichamen van laminae I-III en V. De C vezels enerveren laminae I en II.
De substantia gelatinosa (SG) werkt als een poortwachter en bestaat uit korte inhiberende interneuronen die hun projectie hebben in laminae I en V, die op hun beurt naar de thalamus projecteren. De SG reguleert de prikkeloverdracht bij de eerste synaps van de nociceptieve pathway, namelijk tussen de primaire afferente neuronen en de spinothalamic tract. De SG hyperpolariseerd de neuronen van de spinothalamic tract. De primaire afferente neuronen inhiberen de SG. De descending inhibitory pathway stimuleert de SG.[4] Zie figuur 1voor een schematisch overzicht van de descending inhibitory pathway.
De axonen van de dorsal horn neuronen leiden de impuls hetzij via de spinoreticular tract, hetzij via de spinothalamic tract, welk zelf ook weer onderverdeeld kan worden in de neo- en de paleospinothalamic tract. De neospinothalamic tract komt uit in de Ventroposterolateral thalamic nucleus (VPL) van de thalamus waarna het geprojecteerd wordt naar de somatosensory cortex.
De paleospinothalamic tract komt uit in de intralaminar thalamic nucleus, welk weer wordt geprojecteerd naar de associatie cortex en gebieden van het brein die voor emoties zorgen.[1]
De descending inhibitory pathway reguleert net als de SG de prikkel overdracht in de dorsal horn.[4] Het periaqueductal grey (PAG) gebied speelt hierin een grote rol. De PAG projecteert naar de nucleus raphe magnus (NRM) die de dorsal horn. De neurotransmitters die daarbij vrij komen zijn serotonine en enkefaline.[4]
De PAG wordt geënerveerd door veel andere hersengebieden onder andere de thalamus, de hypothalamus en de cortex.[4] De NRM wordt geënerveerd door NRPG die deze stimuleert. De dorsal horn stimuleert de NRPG. De hersengebieden die behoren tot de descending inhibitory pathway zijn rijk aan opioïd peptiden en opioïd receptoren. Hierdoor is de descending pathway een belangrijk aangrijpingspunt voor opiaten.
De dorsal horn wordt ook direct geinhibeerd door de locus coereleus.[4]
Bij pijn worden uit de zenuwuiteinden de neuropeptide substance P en calcitonine gen gerelateerde peptide (CGRP) vrij gezet . Zie figuur 2. Deze stoffen zorgen perifeer dat de ontstekingsreactie op gang komt. Substance P zorgt ook voor een langzame aanhoudende pijn samen met glutamaat die via de NMDA receptor werkt in de dorsal horn. De actiepotentialen vergroten in amplitude onder invloed van deze stoffen, dit wordt het zogenaamde wind up mechanisme genoemd.
Door de ontsteking worden nerve growth factor, prostaglandines en bradykinine geproduceerd. Ontstekingsmediatoren als bradykinine en prostaglandines kunnen pijn veroorzaken doordat ze op zenuwuiteinden werken. Bradykinine zet prostaglandines vrij en activeert een specifieke isovorm van proteïne kinase C, waardoor de vanilloid receptor 1 (VR1) gefosforyleerd wordt en opent.[4]
Vanilloid receptoren zijn ligand gated ionkanalen en openen door agonisten, zoals capsaicine, de stof die er voor zorgt dat rode pepers heet zijn, capsaicine achtige stoffen die lijken op vanille zuur, maar ook door warmte en H+ ionen (pH rond 5,5). Door het openen van de kanalen diffunderen Na+ en Ca2+ ionen naar binnen waardoor een actiepotentiaal ontstaat.
De door bradykinine vrij gezette prostaglandines zorgen op zichzelf niet voor pijn, maar sensitizeren zenuwuiteinden voor bradykinine. Prostaglandines worden geproduceerd uit archidonzuur door cylco oxygenase (COX).
Opioïd peptiden zorgt voor een verminderde pijnprikkeloverdracht. Als opioïd peptiden aan de opioïd receptor binden zullen calciumkanalen sluiten en kalium kanalen openen, waardoor het neuron gehyperpolariseerd raakt. De werking van opiaten wordt deels aan dit mechanisme toegeschreven.
Geschreven door: Dhr. M. Abdul Roda BSc. (Universiteit Utrecht, Farmaceutische Wetenschappen)
Referentielijst:
1. Nestler, E.J., Hyman, S.E., Malenka, R.C.,”Molecular Neuropharmacology”. McGraw-Hill Companies 2001. Pagina 434-452.
2. Seeley, R.R., Stephens, T.D., Tate, T., “Anatomy and Physiology” McGraw-Hill, zevende editie. pagina 496-487.
3. Sadock, B.J.,Virginia Alcott Sadock, M.D., “Synopsis of psychiatry, Behavioral Sciences/ Clinical Psychiatry”. pagina 1342-1343
4. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M. en Moore P.K. 2003. Analgesic drugs. Pharmacology. 562-584