Chronische pijn
Chronische pijn na behandeling van kanker komt voornamelijk voort uit beschadiging van perifere zenuwen. De belangrijkste veroorzakers van beschadigingen aan de zenuwen zijn (neurotoxiciteit van) chemokuren, operatieve ingrepen en radiatiegeïnduceerde beschadiging (myelopathie). De gevolgen van deze beschadiging zijn neuropathie en chronische pijn. [4,5]
Celbeschadiging zorgt voor de vrijzetting van arachidonzuur, kalium en waterstof. Dit wordt gevolgd door een verhoogde expressie van COX-2. Aangezien COX-2 zorgt voor de omzetting van arachidonzuur in prostaglandines, worden er dus extra prostaglandines gesynthetiseerd. De prostaglandines en bradykinine zorgen vervolgens voor sensitisatie van de nociceptoren. Er zijn twee soorten primaire nociceptieve zenuwbanen. Adelta en C-zenuwen. Adelta receptoren hebben mechanoreceptoren met een hoge drempelwaarde en sommigen mechanothermale receptoren en reageren enkel op mechanische en thermale stimuli, als bijvoorbeeld een scherp voorwerp of heet water. C-zenuwen reageren polymodaal, wat inhoudt dat de receptoren gevoelig zijn voor thermale, mechanische en chemische stimuli. [3,6]
De nociceptoren vervoeren het actie potentiaal van de perifere nociceptische eindplaatjes via primaire afferente (ongemyelyniseerde C en snellere gemyeliniseerde Adelta) zenuwen naar tweede orde neuronen in de dorsal horn. De dorsal horn is onderverdeeld in lamina I t/m VI. Adelta zenuwen hebben waarschijnlijk synapsen in lamina I, IV en V. C zenuwen hebben een synaps in lamina II. Vanuit lamina II worden signalen overgebracht naar lamina I. C zenuwen projecteren dus indirect op lamina I. [3,6]
Als een nociceptisch actiepotentiaal de synaps van de dorsal horn bereikt, worden aminozuren als glutamaat en neurokinines als substance P vrijgezet en activeren postsynaptisch de AMPA receptor, neurokinine1 receptor en de NMDA receptor.
De impuls wordt vervolgens via het ruggenmerg vervoerd naar de thalamus en naar de somatosensorische cortex. Zie figuur 1 [3,6,7]
Er zijn twee belangrijke pathways voor nociceptische signalen naar de hersenen. De eerste is de spinoreticulaire weg, dat het signaal vervoert naar de reticulaire formatie van de hersenstam. De neuronen zijn gelegen in lamina VII en VIII. Gesuggereerd wordt dat dit pathway voor het alarmeren van de pijn zorgt.
De tweede pathway is de spinothalamische weg, welke eindigt in het thalamische nucleaire complex. Neuronen uit spinothalamische weg liggen in lamina I en V-VII. De spinothalamische weg is onder te verdelen is in de ventoposterolaterale nucleus en de centrolaterale nuclei. De ventoposterolaterale nucleus projecteert de impuls op de somatosensorische cortex. De somatosensorische cortex lokaliseert vervolgens de plek waar het nociceptische signaal ontstaat. De centrolaterale nuclei projecteren op frontale en limbische cortex, die een rol spelen bij de gewaarwording van pijn. Hoe een nociceptische signaal precies wordt omgezet in pijn is vooralsnog onbekend. [3,6,7]
De somatosensorische cortex is essentieel voor de lokalisatie pijn. (brainstorm). De amygdala kan bij pijn projecteren op het peraqueductale grijze gebied (PAG). Deze stimulatie zorgt voor de activatie van enkelphalinerge interneuronen. Lang werd gedacht dat serotoninevrijzetting uit de raphe nuclei vervolgens betrokken was bij de vrijzetting van de endogene opioϊde eiwitten, maar dat blijkt niet helemaal waar te zijn. De endogene opioϊde eiwitten grijpen postsynaptisch aan op de synaps van de dorsal horn, waar de actiepotentiaal wordt doorgegeven aan het ruggenmerg. Zo wordt een nociceptische signaal geïnhibeerd voordat deze de hersenen bereikt. Zie ook fig 1.[3,6]
Chronische pijn
Repetitieve stimulatie van het presynaptische neuron in de dorsal horn resulteert in de vrijzetting van glutamaat in de synaptische spleet. De hierdoor geactiveerde AMPA receptoren laten extra natrium stromen in het post-synaptische neuron, waardoor de depolarisatie threshold verlaagd wordt. Hierdoor zal het postsynaptisch blijven vuren, waardoor een verlengde respons optreedt. Glutamaat dat aangrijpt op de postsynaptische NMDA receptoren verhogen de gevoeligheid van de nociceptoren. Activatie van de NMDA receptor ligt ten grondslag aan de (centrale) sensitisatie. [6,8]
Activatie van de AMPA- en neurokinine-1 receptor zorgen voor de activatie van het NMDA receptor complex. De daaropvolgende vrijzetting van glutamaat zorgt vervolgens voor het verwijderen van een magnesiumplug, waardoor er influx van calcium plaatsvindt. Verhoogde intracellulaire calciumspiegels activeren NOS en COX-2. Verhoogde NO en prostaglandinespiegels resulteren vervolgens in centrale sensitisatie. Deze veranderingen zorgen voor de overgang van acute naar chronische pijn. Zie ook figuur 2. [6]
Een veel voorkomende bijwerking van chemotherapie is neurotoxiciteit. Van paclitaxel, een veel gebruikt middel in de behandeling van tumoren, is bekend dat het sensorische neuropathie veroorzaakt. Een significante hoeveelheid patienten met paclitaxelgeïnduceerde neuropathie heeft neuropatische pijn meegemaakt.[9]
Mastectomie, het chirurgisch verwijderen van een van de borsten, kan neuropathische symptomen tot gevolg hebben door het beschadigen van zenuwen. Dit wordt ook wel postmastectomische syndroom genoemd (PMPS). Het amputeren van een ledemaat kan leiden tot fantoompijn. Deze soorten pijn worden gemedieerd door dezelfde mechanismes als neuropathische pijn. [3,4]
Bij neuropathische pijn is het opioïde systeem, dat pijn inhibeert, verandert. De interactie tussen opioiden en neuronen is veranderd door zenuwbeschadiging. De verminderde effectiviteit van opioïden in allodynia en hyperalgesia wordt mogelijk veroorzaakt door de activatie van NMDA receptor met verhoogde excitatie van de spinale neuronen. Een andere mogelijkheid is de opioïde antagonist cholocystokinine (CCK). Onder normale omstandigheden bevindt zich geen CCK in afferente neuronen. Bij zenuwbeschadiging vindt er een upregulatie van CCK plaats. Het werkingsmechanisme hiervan is niet bekend. [6]
Geschreven door: Dhr. W.H. Man BSc. (Universiteit Utrecht, Farmaceutische Wetenschappen)
Referentielijst:
3. Nestler, E.J., S.E. Hyman, and R.C. Malenka, Molecular neuropharmacology : a foundation for clinical neuroscience. 2001, New York ; London: McGraw-Hill. xvi, 539 p.
4. Polomano, R.C. and J.T. Farrar, Pain and neuropathy in cancer survivors. Cancer Nurs, 2006. 29(2 Suppl): p. 39-47.
5. Robb, K.A., et al., A pain management program for chronic cancer-treatment-related pain: a preliminary study. J Pain, 2006. 7(2): p. 82-90.
6. Vadivelu, N. and R. Sinatra, Recent advances in elucidating pain mechanisms. Curr Opin Anaesthesiol, 2005. 18(5): p. 540-7.
7. Anoniem, CD Brainstorm: Beschikbaar in NO24, Wentgebouw.
8. Anoniem. Sensitisation. [cited; Available from: http://en.wikipedia.org/wiki/Sensitisation.
9. Polomano, R.C., et al., A painful peripheral neuropathy in the rat produced by the chemotherapeutic drug, paclitaxel. Pain, 2001. 94(3): p. 293-304.