Neuropathische pijn
Neuropathische pijn is het gevolg van een beschadiging of functiestoornis van het centrale zenuwstelsel of van het perifere zenuwstelsel. Pijn door beschadiging van het perifere zenuwstelsel wordt neuropathische pijn genoemd. Bij pijn door beschadiging van het centrale zenuwstelsel wordt de term centrale (neuropathische) pijn gebruikt. Aangezien bij beschadiging van het centrale zenuwstelsel vermoedelijk dezelfde ziekmakende veranderingen optreden als bij beschadiging van het perifere zenuwstelsel wordt deze pijn centraal neuropathisch genoemd. De principes van pijnbestrijding zijn in beide gevallen gelijk.[20]
Door blijvende mechanische beschadiging van de zenuw of zenuwplexus, ontsteking, tumorgroei, of een auto-immuun proces kan er prikkeldrempelverlaging van nociceptoren ontstaan.[21] Deze drempelverlaging leidt tot spontane elektrische activiteit of verhoogde gevoeligheid voor externe stimuli en kunnen niet-pijnlijke prikkels, zoals aanraking of warmte, als pijnlijk worden herkend (allodynia). Ook worden pijnlijke prikkels heviger ervaren dan dat ze in wekelijkheid zijn (hyperalgesia). Verder kan er een gevoelsstoornis ontstaan (dysesthesie).[22]
Normaal gesproken, wordt er na herkenning van een pijnprikkel door de nociceptor, postsynaptisch het neurotransmitter glutamaat afgegeven door primaire afferente nociceptieve neuronen. De glutamaat bindt op het ligand-afhankelijke ionkanaal amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-proprionic acid (AMPA). Hierdoor gaat het ionkanaal open en stroomt er Na+ de cel binnen. Dit zorgt voor een snelle depolarisatie in de dorsal horn neuronen, welk een actie potentiaal tot gevolg kan hebben, mits de drempelwaarde bereikt wordt.[20]
Een ander ligand-afhankelijke ionkanaal is de N-methyl-D-aspartate (NMDA). Hier bestaan verschillende sub types van. De NMDA receptoren bevinden zich op neuronen in het perifere zenuwstelsel en in het ruggenmerg en in het gehele brein. Bij een rustpotentiaal zijn de NMDA receptorengesloten vanwege de aanwezigheid van een magnesium ion die het kanaal blokkeert (zie figuur 4). Ook wanneer glutamaat aan de NMDA receptoren bindt, blijven ze dicht.[20] Echter, wanneer er een pijnprikkel met een grote intensiteit voor depolarisatie zorgt, laat het magnesium ion los en gaat de receptor NMDA open. Deze depolarisatie kan onder andere ontstaan door neuropeptiden zoals substance P. Wanneer deze presynaptisch worden vrijgegeven binden deze op de neurokinine 1 receptor, waardoor intracellulair de Ca2+ concentratie stijgt. Deze stijging activeert protein kinase C, welk de receptor NMDA fosforyleert. Door deze fosforylisatie laat het magnesium ion los, en kan de receptor NMDA, waar de glutamaat nog aan gebonden is, toch nog open.[22] Hierdoor ontstaat er een influx van Na+ en Ca2+ in de cel en ontstaat er een actie potentiaal wanneer de drempelwaarde bereikt wordt.[21]
Activatie van de NMDA receptor zorgt voor een aanhoudende depolarisatie een verhoging van afvuringen van nociceptieve neuronen in de dorsal horn. Dit proces wordt ook wel “wind up” genoemd.[21]
De NMDA receptor is ook bekend voor zijn rol in plasticiteit van de synapsen. Een overstimulatie van de NMDA receptoren kan voor modificaties in de neuronen zorgen wat de nociceptieve neuronen gevoeliger maakt, en de drempelwaarde voor een prikkel kan verlagen: central sensitization. Deze overstimulatie kan het gevolg zijn van mechanische beschadiging van de zenuw of zenuwplexus, ontsteking, tumorgroei of een auto-immuun proces. Dit kan leiden tot neuropathische pijn.[21]
Therapie
Neuropathische pijn is moeilijk te behandelen. De bestaande behandelingen zijn voornamelijk gericht op symptoombestrijding, omdat de oorzaken moeilijk of niet te behandelen zijn.[30]
Patiënten met neuropathische pijn kunnen niet-medicamenteus behandeld worden door bijvoorbeeld cognitieve-gedragstherapie of door middel van transcutane elektrische neuro stimulatie (TENS).[30] Bij TENS worden zenuwen gestimuleerd door middel van op de huid aangebrachte elektroden. De patiënt kan deze behandeling zelf uitvoeren door een klein, draagbaar apparaatje. Er zijn twee theorieën over hoe TENS pijnverminderend kan werken. De eerste is de ‘gate-control’ theorie, door selectieve prikkeling van afferente neuronen kunnen lokale inhiberende circuits worden geactiveerd. De tweede theorie is de ‘Stimulus produced analgesia’, door prikkeling van bepaalde neuronen wordt de productie van lichaamseigen opiaatachtige stoffen gestimuleerd.[30] Bij sommige patiënten kunnen niet-medicamenteuze behandelingen succesvol zijn, maar de werkzaamheid is niet vastgesteld in gecontroleerde onderzoeken.[31]
Neuropathische pijn reageert niet of weinig op klassieke analgetica, zoals paracetamol en prostaglandinesyntheseremmers, zodat medicamenteuze behandelingen kunnen bestaan uit anti-epileptica, anti-depressiva, opiaten of lokale behandeling met capsaïcine.[31]
Anti-epileptica en anti-depressiva worden in Nederland al vele jaren gebruikt ter behandeling van neuropathische pijn. Sinds kort zijn er twee anti-epileptica geregistreerd voor de behandeling van neuropathische pijn en er is een anti-depressivum geregistreerd voor behandeling van diabetische neuropathie.
Voor de behandeling van diabetische neuropathie en postherpetische neuralgie wordt gestart met een anti-depressivum, bij trigeminusneuralgie met een anti-epilepticum
Als behandeling met de mogelijke anti-depressiva en/of antiepileptica faalt kan behandeling met bepaalde opiaten worden geprobeerd.
De werking van tricyclische antidepressiva, vooral amitriptyline, is uitgebreid onderzocht bij behandeling van diabetische neuropathie en in mindere mate bij postherpetische neuralgie. Deze middelen zijn niet geregistreerd voor gebruik bij neuropathische pijn, hoewel er aanwijzingen zijn dat ze neuropathische pijn verminderen.
In de praktijk is de respons op tricyclische antidepressiva laag, bovendien hebben vooral ouderen last van noradrenerge en cholinerge bijwerkingen. Nortriptyline heeft deze bijwerkingen minder, en wordt daarom ook voorgeschreven, hoewel het weinig onderzocht is bij neuropathische pijn.
Duloxetine is het enige antidepressivum dat geregistreerd is voor diabetische neuropathie. De resultaten met duloxetine lijken goed, maar het kan vervelende bijwerkingen hebben zoals ernstige misselijkheid.
Neuropathische pijn wordt ook behandeld met anti-epileptica. Carbamazepine wordt gebruikt bij trigeminus neuralgie, gabapentine en pregabaline zijn geregistreerd voor gebruik bij diabetische neuropathie en postherpetische neuralgie.
Capsaïcine crème is in sommige gevallen ook werkzaam bij neuropathische pijn. Nadeel van deze crème is dat op de plaats waar het is aangebracht vaak een brandende pijn ontstaat.
Als alle andere behandelingen geen resultaten opleveren kan worden overgegaan op het gebruik van opiaten. Van methadon, oxycodon en tramadol zijn uit onderzoek aanwijzingen gekomen dat deze opiaten werkzaam kunnen zijn bij neuropathische pijn.
Voor deze geneesmiddelen geldt dat na langdurig gebruik gewenning en afhankelijkheid kunnen optreden. Ook hebben opiaten een groot aantal bijwerkingen. Misselijkheid, sedatie, obstipatie en jeuk zijn hier enkele voorbeelden van.
Geschreven door: Dhr. M. Abdul Roda BSc. (Universiteit Utrecht, Farmaceutische Wetenschappen)
Referentielijst:
20. Zhuo, M. (2007). “Neuronal mechanism for neuropathic pain.” Mol Pain 3: 14.
21. Childers, W. E., Jr. and R. B. Baudy (2007). “N-methyl-D-aspartate antagonists and neuropathic pain: the search for relief.” J Med Chem 50(11): 2557-62.
22. Woolf, C. J. and R. J. Mannion (1999). “Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms, and management.” Lancet 353(9168): 1959-64.
30. Pijn kennis centrum Maastricht, www.pijn.com. Geraadpleegd op 14 september 2007
31. Farmacotherapeutisch Kompas, http://www.fk.cvz.nl/ geraadpleegd op 25-09-2007.