Ziekte van Lyme (pathofysiologie)
Voeden op de gastheer
Wanneer een teek op zijn gastheer terechtkomt, penetreert hij – vaak pas na enkele uren – met zijn chelicerae de huid van de gastheer, waarna hij zijn hypostoom de huid in kan duwen. Vervolgens vindt er gedurende de eerste 24 tot 36 uur nog geen inname van bloed plaats. Wel produceert de teek met zijn speekselklieren allerlei stoffen die helpen bij de aanhechting aan de huid en de daaropvolgende inname van bloed.(1, 2)
Ten eerste produceert de teek een cement, wat zorgt voor betere hechting aan de huid. Ten tweede produceert de teek stoffen die het hemostatische systeem, ontsteking, en het immuunsysteem van de gastheer onderdrukken, wat de teek helpt bij het zich succesvol kunnen voeden. Ten derde bevat het speeksel van een teek een verdovende stof. Door deze verdoving is er minder kans dat de gastheer de bijt opmerkt en de teek vervolgens verwijdert.(1, 2)
Het hemostatische systeem van de gastheer bestaat uit 3 processen: vasoconstrictie, bloedplaatjesaggregatie en de coagulatiecascade. Al deze processen worden in actie gezet wanneer een teek een wondje in de huid van de gastheer maakt, en voorkomen dat een teek bloed kan zuigen. Een teek kan echter elk van deze processen onderdrukken. Zo produceert Ixodes scapularis prostacycline (een vaatverwijdende stof), apyrase (een bloedplaatjesremmer) en een remmer van factor Xa (een anticoagulans). (11)
Naast het hemostatische systeem onderdrukt een teek de ontstekingsreactie van een gastheer. Door een ontstekingsreactie zou de teek namelijk kunnen worden afgestoten door de gastheer. Voorbeelden hiervan zijn: de productie van stoffen tegen interleukine-8 (chemoattractant voor neutrofielen) door Ixodes ricinus en de productie van stoffen tegen histamine (belangrijke ontstekingsmediator en vasoactieve stof) door Ixodes scapularis. (11)
Tot slot onderdrukt een teek het immuunsysteem van de gastheer. Een voorbeeld hiervan is de onderdrukking van de alternatieve route van het complementsysteem door Ixodes scapularis. Het eiwit dat hiervoor verantwoordelijk is, wordt Isac genoemd. Isac inhibeert de vorming van c3 convertase waardoor er een stap mist in de complementcascade en deze in zijn geheel wordt geremd.(11)
Als al deze stoffen gevormd zijn (binnen 24-36 uur), begint de inname van bloed. De totale duur van een bloedmaaltijd is voor Ixodes teken 2 tot 15 dagen, wat afhankelijk is van het voedingsstadium van de teek, de teeksoort, het type gastheer en de plaats van aanhechting. Aan het begin van een bloedmaaltijd is de inname nog langzaam; dit blijft zo gedurende 3 tot 4 dagen. Gedurende deze periode vindt er continue vertering van het bloed plaats in het darmkanaal van de teek en defecatie kan optreden. Hierna vindt er een periode van snelle inname plaats (1 tot 3 dagen). Tijdens deze snelle inname kan het lichaam van een teek extreem opzwellen. Er vindt in tegenstelling tot het begin van de bloedmaaltijd gereduceerde vertering plaats. Na de periode van snelle inname zal de teek voldaan zijn en loslaten van de gastheer. Eenmaal van de gastheer af vindt er weer continue vertering plaats. tijdens de bloedmaaltijd zwelt de teek op. De zwelling kan zelfs zo groot zijn dat het gewicht van het vrouwtje 120 keer zo groot wordt. In figuur 3.8 is de zwelling te zien.
Figuur 3.8. Vrouwtjesteek van de soort Ixodes ricinus tijdens haar bloedmaaltijd.(6)
Geconcludeerd kan worden dat bepaalde eigenschappen van Ixodes teken bijdragen aan een geslaagde transmissie van B. burgdorferi naar zijn gastheren. Deze eigenschappen, samen met de pathogene eigenschappen van B. burgdorferi, zorgen ervoor dat de ziekte van Lyme zich wijd kan verspreiden.
Aanpassingen in het zoogdier
Na transmissie van de teek naar het zoogdier komt de Borrelia burgdorferi in een geheel andere omgeving terecht, namelijk het bloed van het zoogdier. Ook in deze omgeving vinden weer veranderingen in genexpressie plaats zodat B. burgdorferi zich kan aanpassen en het immuunsysteem kan ontwijken in het zoogdier. (8)
Ten eerste helpt het speeksel van de teek bij aanpassing van B. burgdorferi in het zoogdier. Een bloedzuigende teek geeft namelijk stoffen af die het immuunsysteem van de gastheer kunnen remmen. Deze bescherming is er echter alleen in het begin; voor verdere infectie heeft B. burgdorferi – net als vele andere invasieve pathogenen – een scala aan mechanismen om zich aan te passen en te beschermen tegen het immuunsysteem van de gastheer.(7)
Een van deze mechanismen is dat B. burgdorferi de alternatieve route van het complementsysteem kan inhiberen. Activatie van deze route begint met de depositie van C3 eiwit op het oppervlak van het pathogeen, gevolgd door verschillende stappen die uiteindelijk resulteren in de vorming van het membrane attack complex, die het pathogeen doodt. B. burgdorferi verhoogt tijdens infectie van het zoogdier de productie van eiwitten die dit proces kunnen blokkeren; het gaat hierbij om outer surface proteins van de Erp familie (OspEF-gerelateerde eiwitten) en de zogenaamde CRASP’s (complement regulator-acquiring surface proteins). Deze eiwitten op het buitenste membraan van B. burgdorferi binden aan complement inhiberende eiwitten van de gastheer, namelijk factor H en factor H-like protein-1 (FHL1) ofwel reconectin. De outer surface proteins binden zodanig aan deze eiwitten – dat wil zeggen aan de carboxyterminus – dat het aminotermale domein vrij blijft om zijn complement inhiberende functie te kunnen uitoefenen. Vervolgens binden de complementeiwitten C3b, c en d aan factor H en FHL1 op het oppervlak van de bacterie waardoor ze geïnactiveerd worden en de complementsysteem activatie route dus wordt geïnhibeerd.(7, 12) In figuur 4.6 is een schematische weergave van dit proces weergegeven.
Figuur 4.6. Schematische weergave van het mechanisme waarmee B. burgdorferi zich beschermt tegen het complement systeem van de gastheer.(12)
Een ander bijzonder mechanisme waarmee B. burgdorferi zich beschermt tegen het immuunsysteem van de gastheer is het niet nodig hebben van fysiologisch ijzer voor groei en overleving, wat heel ongewoon is voor een bacterie. De meeste bacteriën hebben namelijk wel ijzer nodig voor groei en dit is dan vooral een probleem bij infectie in zoogdieren; daar is namelijk te weinig ongebonden ijzer aanwezig om bacteriën te kunnen laten koloniseren. Daarbij wordt bij het begin van een infectie in een zoogdier ook nog eens de productie en secretie van transferrin door dat zoogdier verhoogd. Transferrin is een plasma-eiwit dat ijzer bindt en verlaagt dus op die manier de hoeveelheid ongebonden ijzer. De beperking van ijzer is dus een beschermingsmechanisme van de mens en de meeste pathogene bacteriën proberen dit te omzeilen. B. burgdorferi doet dit echter op een bijzondere manier door helemaal geen ijzer nodig te hebben. In cellysaten van de bacterie blijken namelijk geen metalloproteïnen (eiwitten die een metaal cofactor bevatten) aanwezig te zijn, noch zijn er genen aanwezig in het genoom van B. burgdorferi die coderen voor dergelijke eiwitten. Bovendien blijkt de bacterie normaal te groeien in aanwezigheid van stoffen die ijzer wegvangen. Uit dit alles blijkt dat B. burgdorferi geen ijzer nodig heeft voor groei en zich daardoor gemakkelijk kan aanpassen aan een ijzerarme omgeving zoals in de mens. (13)
Naast aanpassing aan het zoogdier is het voor een pathogene bacterie ook van belang om te kunnen koloniseren; daarom vindt binding van de bacterie aan bepaalde veelvoorkomende eiwitten in het zoogdier plaats. De binding aan deze eiwitten heeft ook nog een ander belangrijk voordeel: de bacterie kan zich als het ware ‘verstoppen’ voor het immuunsysteem van de gastheer. Welke eiwitten van B. burgdorferi hierbij het meest van belang zijn en aan welke receptor in het zoogdier ze binden, is te zien in tabel 4.2. (10)
Tabel 4.2. Belangrijke B. burgdorferi liganden voor kolonisatie in het zoogdier met de bijbehorende receptoren in het zoogdier.(10)
Het binden van B. burgdorferi met het ligand P66 aan integrinen heeft waarschijnlijk te maken met kolonisatie in bloedvaten. Er vindt onder andere binding plaats met de bloedplaatjesspecifieke integrine GPIIb/IIIa, welke grotendeels verantwoordelijk is voor de vorming van bloedplaatjesaggregaten op plaatsen in de vaatwand waar het endotheel beschadigd is. B. burgdorferi bindt specifiek aan de geactiveerde vorm van GPIIb/IIIa, wat betekent dat de bacterie bindt aan geactiveerde bloedplaatjes en dus ook indirect aan de vaatwand. Alle bekende liganden die binden aan GPIIb/IIIa, binden ook aan de vitronectin receptor. Deze receptor zit onder andere op endotheelcellen. Binding van P66 aan deze receptor zorgt dus voor aanhechting van de bacterie aan endotheelcellen. Geconcludeerd kan dan worden dat binding aan integrinen de kolonisatie van de bacterie aan de bloedvaatwanden bevordert.(10)
Naast binding aan integrinen vindt er ook binding aan fibronectin plaats. Fibronectin is een complex glycoproteïne dat aanwezig is in plasma en extracellulaire matrices. BBK32 is het best onderzochte ligand van B. burgdorferi dat bindt aan fibronectin. Expressie van BBK32 vindt al plaats bij transmissie via de teek en vervolgens in het zoogdier. Waarschijnlijk speelt binding aan fibronectin dus een belangrijke rol bij vroege infectie. Echter, vanwege de wijde verspreiding van fibronectin in het zoogdier, kan deze binding ook van belang zijn bij persisterende infectie.(7, 9, 10)
Tot slot is de binding van Dbp (decorin binding protein) A en B aan decorin belangrijk bij kolonisatie van B. burgdorferi. Decorin is een proteoglycaan dat collageen bindt en te vinden is in het bindweefsel van verschillende weefsels. Met name in de gewrichten en de huid komt relatief veel decorin voor. Decorin bestaat uit een kerneiwit dat gebonden is aan glycosaminoglycanen (GAG’s). B. burgdorferi kan deze componenten niet apart herkennen; beide componenten zijn dus nodig voor optimale binding. B. burgdorferi verhoogt de expressie van zijn decorin-bindende oppervlakte-eiwitten DbpA en DbpB bij infectie in het zoogdier. In een experiment met rat peritoneum, dat model moest staan voor gastheerweefsel met decorin, zijn namelijk verhoogde waarden van DbpA en DbpB op het buitenste membraan van B. burgdorferi gevonden na incubatie van de bacterie met dit weefsel. Bovendien blijkt uit een ander onderzoek dat B. burgdorferi zich minder efficiënt verspreidt in decorin-deficiënte muizen dan in wildtype-controles. Met name in de gewrichten en de huid van deze muizen, waar normaal veel decorin voorkomt, blijkt verminderde ontsteking op te treden. Binding aan decorin faciliteert dus kolonisatie en overleving in decorin-rijke weefsels, zoals de gewrichten, waardoor de ontwikkeling van bepaalde ziekteverschijnselen, zoals artritis, gestimuleerd wordt.(9, 10)
Geconcludeerd kan worden dat B. burgdorferi zich met dit scala aan interacties met het zoogdier ertoe in staat brengt om zich wijd te kunnen verspreiden in het zoogdier. Deze wijde verspreiding draagt bij aan het multisystemische en chronische karakter van de ziekte van Lyme.
Geschreven door: Mevr. V.I.E. Kloet BSc. (Universiteit Utrecht, Farmaceutische Wetenschappen)
Referentielijst:
1. McGinley-Smith DE, Tsao SS. Dermatoses from ticks. J Am Acad Dermatol 2003;49(3):363-92; quiz 393-6.
2. Parola P, Raoult D. Ticks and tickborne bacterial diseases in humans: an emerging infectious threat. Clin Infect Dis 2001;32(6):897-928.
6. Hengge UR, Tannapfel A, Tyring SK, Erbel R, Arendt G, Ruzicka T. Lyme borreliosis. Lancet Infect Dis 2003;3(8):489-500.
7. Pal U, Fikrig E. Adaptation of Borrelia burgdorferi in the vector and vertebrate host. Microbes Infect 2003;5(7):659-66.
8. Anguita J, Hedrick MN, Fikrig E. Adaptation of Borrelia burgdorferi in the tick and the mammalian host. FEMS Microbiol Rev 2003;27(4):493-504.
9. Fikrig E, Narasimhan S. Borrelia burgdorferi–traveling incognito? Microbes Infect 2006;8(5):1390-9.
10. Coburn J, Fischer JR, Leong JM. Solving a sticky problem: new genetic approaches to host cell adhesion by the Lyme disease spirochete. Mol Microbiol 2005;57(5):1182-95.
11. Valenzuela JG. Exploring tick saliva: from biochemistry to ’sialomes’ and functional genomics. Parasitology 2004;129 Suppl:S83-94.
12. Singh SK, Girschick HJ. Molecular survival strategies of the Lyme disease spirochete Borrelia burgdorferi. Lancet Infect Dis 2004;4(9):575-83.
13. Posey JE, Gherardini FC. Lack of a role for iron in the Lyme disease pathogen. Science 2000;288(5471):1651-3.