Aansturing van spieren
1.1 Cerebrale anatomie en fysiologie, betrokken bij spiercontractie
Bewegingen worden in de hersenen gestuurd door de motorische cortex, gedeelten van het cerebellum en de basale ganglia. Vanuit de motorische cortex lopen de bovenste motorische neuronen met cellichamen de cerebrale cortex in. Hier eindigen de axonen op synapsen op lagere motorische neuronen in het ruggenmerg. De zenuwen worden gebundeld als deze de hersenstam passeren. De cellichamen van de bovenste motorische neuronen liggen in de frontale gebieden van de cortex. Na passage van de hersenstam splitsen de zenuwen zich in het ruggenmerg direct naar de specifieke spieren. De bovenste motorische neuronen worden aangestuurd door glutamaat, de onderste door acetylcholine. Acetylcholine bindt op nicotinerge cholinerge receptoren op de musculaire eindplaten op de spieren, waardoor het de spieren activeert. De bovenste motorische neuronen controleren de activiteit van bepaalde spiergroepen die gekoppeld zijn met bepaalde regio’s van de cortex. De lagere motorische neuronen liggen dichter bij de synapsen in het ruggenmerg, van waaruit deze de spiervezels stimuleren. In de corticobulaire boom worden de verschillende neuronen van de cortex samengevoegd, waarna deze overlopen in de hersenstam. Het betreft hier de neuronen voor gezichtsuitdrukking, oogbewegingen en andere functies van het hoofd en de nek. De zenuwen die de gezichtsspieren beïnvloeden zitten in de VIIe zenuw, de kaakspieren in de Ve zenuw, en de tong wordt door de XIIe zenuw gestimuleerd (zie figuur 1). (8)
De basale ganglia bestaan uit verschillende bilaterale subcorticale kernen, die aan de basis van de voorhersenen liggen, waarvan de belangrijkste organen de caudate nucleus, de putamen en de globus pallidus zijn. De caudate nucleus en de putamen worden samen ook wel het neostratum genoemd, vanwege alle weefsels die in deze gebieden aanwezig zijn. Het striatum omvat naast het neostriatum (dorsale striatum) ook het ventrale striatum (de eerste component waaruit de nucleus accumbens is opgebouwd). De substantia nigra en de subthalamische nucleus staan anatomisch en functioneel in verbinding met het neostriatum. De substantia nigra ligt in de middenhersenen en bevat de pars compacta en de pars reticulata, die GABAerge neuronen bevatten. Al deze gebieden vormen een neuronaal circuit dat informatie ontvangt en verstuurt van en naar de cerebrale cortex, dat de basis van vrijwillige bewegingen vormt. Daarnaast functioneren de basale ganglia als geheugen voor automatische motorische programma’s. Op de dorsale delen van het striatum wordt vooral informatie vanuit neocarticale gebieden geprojecteerd, in het ventrale gedeelte komt informatie vanuit de amygdala, hippocampus en andere corticale gebieden binnen.
Meer dan 90% van de gestreepte neuronen bevat GABAergische neuronen, welke gekoppeld zijn aan dendritische neuronen en opsplitst in verschillende richtingen (medium spiny neuronen). De route die deze uitstekende neuronen beïnvloedt, geeft substance P vrij en loopt door naar de globus pallidus en de substantia nigra pars reticulata. Hierdoor ontstaat er een terugkoppeling met de cortex. De indirecte route verloopt via andere medium spiny neuronen in het striatum, welke enkefalin tot expressie brengen. Via deze route wordt informatie verstuurd voordat het de uiteindelijk vorm heeft die de basale ganglia verlaat. Beide routes worden gestimuleerd door dopaminerge afferente vezels van de substantia nigra pars compacta. Het ventrale striatum krijgt informatie van de ventrale tegmentale area (VTA) via dopaminerge neuronen in plaats van vanuit de substantia nigra pars compacta. De neuronen vanuit de VTA
beïnvloeden ook de amygdala, hippocampus en lagere delen van de cerebrale cortex. Aan het ventrale striatum zijn echter GABAergische neuronen gekoppeld, dit centrum zorgt dat de motorische activiteit in gang wordt gezet.
De medium uitstekende neuronen zijn in rust sterk gehyperpolariseerd en geven de meeste tijd geen impulsen door, stimulatie van glutaminerge afferente neuronen zorgt voor activatie, gevolgd door een actiepotentiaal. De GABAerge neuronen zijn klein, in tegenstelling tot de lager liggende cholinerge neuronen. Deze neuronen beïnvloeden zowel GABAerge neuronen als de glutaminerge en dopaminerge neuronen in het striatum. Het calciumbindende eiwit calbindine ligt in de GABAerge interneuronen en is belangrijk bij de organisatie van het striatum. Daarnaast zijn substance P, dynorfine en enkefaline belangrijke neurotransmitters. Activatie van D1 of D2 receptoren remt de projectie op GABAerge neuronen. Het effect van dopaminerge neuronen varieert met de staat van de uitstekende neuronen, er kan zowel remming als stimulatie optreden. Daarnaast speelt serotonine een belangrijke rol bij de innervatie van de basale ganglia via de raphe kernen in de middenhersenen. (8)
1.2 Neuronale activatie
Beweging van de spieren wordt gestimuleerd door het motorische zenuwstelsel. Dwarsgestreepte spieren zitten vast aan het skelet en worden bewust bewogen. Ze staan onder invloed van het somatische zenuwstelsel. De aansturing van gladde en cardiale spieren verloopt – onbewust – via het autonome zenuwstelsel, zie ook onderstaand figuur. (9)
De centrale paterne generatoren (CPG’s) controleren de stimulatie van de motorische eindplaten op de spieren. Deze generatoren bevatten verschillende remmende en stimulerende neuronen, waardoor het ritme en de duur van de beweging bepaald wordt. Axonen die via de indirecte route lopen, helpen de CPG’s met de motorische controle. Axonen, gekoppeld aan de directe route produceren discrete vrijwillige bewegingen.
stoppen van bewegingen, deze systemen controleren de output van de cortex en de motorische centra in de hersenstam. Het cerebellum krijgt informatie vanuit verschillende vertakkingen en koppelt deze direct terug naar het ruggenmerg, via de motorische route waar het via de thalamus op de hersenstam en motorische cortex geprojecteerd wordt. De basale kernen verzamelen de informatie vanuit alle corticale gebieden, sturen deze via de thalamus naar de premotorische en prefrontale corticale gebieden. Deze informatie dient als motorische controle. (9)
Stimulatie van dwarsgestreepte spieren ontstaat doordat via de sensorische neuronen impulsen binnenkomen, waarbij acetylcholine vrijkomt in de synapsen bij de spier zelf. De afferente zenuwen sturen informatie terug naar het zenuwstelsel. De primaire sensorische eindpunten komen van de grote type Ia vezels, welke de snelheid en mate van strekking stimuleren. De secundaire sensorische eindpunten komen van de kleine type II vezels, welke toegevoegd zijn aan de spierspoeltjes en de mate van strekking bepalen. Contractie in de dwarsgestreepte spieren wordt beperkt tot het einde van de spiervezels, omdat alleen deze delen actine en myosine filamenten bevatten. Deze delen worden gestimuleerd door ?-efferente vezels, die vanaf het ruggenmerg vanuit voornamelijk sensorische neuronen lopen. De a-efferente vezels lopen vanuit motorische neuronen. (9)
Gladde en cardiale spieren worden aangestuurd door het autonome zenuwstelsel, waarbij het (ortho)sympathische gedeelte voor activatie en daarmee contractie van de spieren zorgt. Het parasympathische gedeelte zorgt voor ontspanning en relaxatie. Orthosympatische zenuwen gaan direct naar de organen, in het ganglion wordt acetylcholine afgescheiden en bij de receptoren in de organen zelf noradrenaline. Daarnaast kunnen de zenuwen de bijnierschors stimuleren tot productie van noradrenaline en adrenaline, door afgifte van acetylcholine in het ganglion. Deze hormonen verplaatsen zich vervolgens via de bloedbaan naar andere organen, waar het de spieren aanzetten tot contractie. Het parasymapthische zenuwstelsel begint bij de hersenen en loopt maar kort door het ruggenmerg. Al in de bovenste wervels vertakt het zich direct naar alle organen. Hierdoor heeft het lange preganglionaire en korte postganglionaire neuronen. De cellichamen van deze zenuwen liggen dan ook buiten het ruggenmerg, in tegenstelling tot de cellichamen van zenuwen die behoren tot het sympathische zenuwstelsel. Bij het parasympathische zenuwstelsel wordt zowel in het ganglion als bij de organen acetylcholine afgegeven. (9)
Acetylcholine bindt aan cholinerge receptoren – nicotine of muscarine receptoren. Nicotine receptoren zijn aanwezig op motorische eindplaten van skeletspieren, alle ganglione neuronen, zowel parasympathisch als sympathisch en de hormoonproducerende cellen van de bijnierschors. Na binding van acetylcholine openen de ionkanalen zich direct, waardoor depolarisatie ontstaat. Muscarine receptoren (M1-M5) zitten op alle effectorcellen die gestimuleerd worden door postganglionische cholinerge vezels, zoals klieren, sommige bloedvaten en skeletspieren. Binding van acetylcholine zorgt voor remming of stimulatie, afhankelijk van de subklasse muscarine receptoren. Binding van acetylcholine op cardiale cellen – aan M2 receptoren – zorgt voor verlaging van de hartactiviteit, terwijl bij gladde spieren en het maag darmkanaal juist toename van de motiliteit door contractie ontstaat.
Adrenaline en noradrenaline binden aan de adrenerge receptoren, a1,2 en ß1,2,3, onderverdeeld in verschillende subklassen. Door binding van acetylcholine, adrenaline of noradrenaline wordt contractie van de spieren – afhankelijke van het subtype van de receptoren – gestimuleerd of geremd. (9)
1.3 Spieren
In de onderstaande tabel zal een overzicht gegeven worden van anatomie en fysiologie van de verschillende spieren met de overeenkomsten en verschillen. Vervolgens zullen verschillende onderdelen, waaronder de spiercontractie verder beschreven worden.
De spieren werken via de actine en myosine filamenten. Bij de dunne filamenten ligt de Z discs centraal, die vervolgens naar de dikke filamenten beweegt en de H zone verdwijnt. De A banden bewegen dichter naar elkaar toe, maar veranderen niet in lengte. Stimulatie van het zenuwstelsel zorgt voor een actiepotentiaal en daarmee een korte toename van calciumionen (zie figuur 3).
Deze stimulatie verloopt via motorische neuronen van het somatische zenuwstelsel, waarvan de axonen zich vertakken naar spiervezels. In een synapsspleet wordt acetylcholine afgegeven, dat aan muscarinereceptoren bindt, onder andere op het SR. Acetylcholine wordt door acetylcholinesterase afgebroken om constante stimulatie te voorkomen. (9) Door polarisatie van het sarcolemma gaan de Na+ en K+ kanalen open en wordt het sarcolemma gedepolariseerd en kan een actiepotentiaal ontstaat. Na repolarisatie volgt de refractaire periode. Extractie-contractie (E-C) koppeling gebeurt door transmissie van een actiepotentiaal over het sarcolemma, waardoor myofilamenten over elkaar glijden. Het actiepotentiaal is kort en eindigt voordat enige contractie zichtbaar is. Deze koppeling vindt plaats tijdens de latente, verborgen periode tussen het begin van het actiepotentiaal en de contractie. Er ontstaat echter eerst een stijgende intracellulaire calciumconcentratie, die start bij het doorgeven van het actiepotentiaal via de T tubuli. Hierbij worden door de terminale cisternae van het SR calciumionen afgegeven die beschikbaar komen voor de myofilamenten, via DHP receptoren (T tubuli eiwitten). Calcium bindt vervolgens aan troponine, waardoor de blokkerende werking van tropomyosine wordt opgeheven. Bij een intracellulaire concentratie hoger dan 10-5 M bindt myosine aan actine en worden de actine filamenten richting het midden van het sarcolemma getrokken, hierbij wordt ADP afgegeven. De spier trekt zichtbaar samen. Er bindt een nieuw ATP molecuul aan de myosine kop, waardoor de binding met actine zwakker wordt en de kruisbinding verbroken wordt. ATP splitst in ADP en Pi, waardoor de myosine energie heeft gekregen om de actine los te laten. Door dit proces contraheert de spiervezel met 1%. Via een ATP-afhankelijke calciumpomp worden de calciumionen het SR ingepompt. Door de afnemende concentratie laat troponine los en wordt de blokkade hersteld (relaxatie). Zie hiervoor ook onderstaande figuren 4a en 4b. (9)
Een spierschok van een motorische eenheid in een spiervezels, een kortdurende contractie als gevolg van één actiepotentiaal bestaat uit drie fasen, de latente periode, contractie en relaxatie periode. Relaxatie van de spieren duurt langer door andere metabole eigenschappen van de myofibrilen en de enzymen die in deze fase een rol spelen. (9)
Spiercontracties kunnen opgedeeld worden in twee klassen: contracties door verandering van stimulatiefrequentie en verandering in de sterkte van de stimulatie. Door de spanningsopbouw in verschillende stappen kan een langere contractie ontstaan, doordat er meer calciumionen uit het SR aan de actine filamenten binden door middel van cross-linking. Door energie die bij samentrekking ontstaat kan er nieuwe contractie plaatsvinden en worden nieuwe spieren geactiveerd. Spierkracht produceert geen actieve bewegingen, maar zorgt ervoor dat de spieren gezond blijven zodat ze klaar zijn voor een stimulatie. Daarnaast zorgen ze voor stabilisatie van het skelet.
De spierkracht is van vier factoren afhankelijk:
• het aantal gestimuleerde spiervezels, die zijn het aantal motorische eenheden, hoe meer er gestimuleerd worden, hoe groter de spierkracht zal zijn.
• de relatieve grootte van de vezels, waarmee men de grootte van de kruisbruggen bedoeld en daarmee het aantal verbonden spiervezels.
• de frequentie van stimulatie, waarbij een onderscheid wordt gemaakt tussen de interne kracht die de elastine componenten oprekt en de externe kracht, die het gewicht verplaats en zorgt dat de spieren na contractie hun oorspronkelijke lengte weer bereiken. Hierbij is de externe kracht altijd kleiner dan de interne kracht.
• de graad van spierstrekking: de optimale lengte is de lengte waarmee de maximale kracht bereikt kan worden, dus wanneer actine en myosine filamenten elkaar optimaal overlappen. (9)
Gladde spiervezels kunnen op twee verschillende manieren georiënteerd zijn: longitudinaal – parallel aan de buitenkant van organen – en circulair – rond de binnenkant van organen. Spieren met longitudinale liggen zorgen bij contractie dat de organen dilateren en korter worden. Spieren met circulaire ligging zorgen voor verlenging van de organen. Door de tegengestelde effecten van contractie van gladde spieren kunnen oplossingen de orgaanwand passeren; dit wordt peristaltiek genoemd en vindt plaats in het rectum, de blaas en de baarmoeder. (12)
Contractie en relaxatie van gladde spieren duurt 30 keer langer en kost slecht 1% van de energie, vergeleken met dwarsgestreepte spieren. Gladde spiervezels kunnen zowel contracteren als relaxeren. Stimulatie van contractie in de bloedvaten verloopt via noradrenaline en chemische factoren, zoals hormonen, histamine, CO2, of een lage pH die aan GPCR’s binden, waardoor ook relaxatie kan ontstaan. Via deze route kunnen de spieren toch samentrekken of relaxeren, zonder dat er sprake is van een actiepotentiaal. In paragraaf 2.2 zal aan bod komen waarom de spierkracht bij MyD patiënten minder is.
In onderstaande figuur is de signaaltransductieroute die aanzet tot contractie weergegeven van zowel de skelet, gladde als cardiale spieren. Hiermee wordt getracht de verschillen en overeenkomsten uit tabel 1 en bovenstaande tekst te verduidelijken.
Geschreven door: Mevr. M.G Berkers, BSc. (Universiteit Utrecht, Farmaceutische Wetenschappen)
Referentielijst:
8. Nestler EJ, Hyman, S.E., Malenka, R.C editor. Molecular Neuropharmacology. A Foundation for Clinical Neuroscience. New Baskerville: McGraw-Hill; 2001.
9. Marieb EN, Hoehn, K., editor. Human anatomy & physiology. 7 ed. San Fransisco: Pearson Benjamin Cummings; 2007.
10. Benders AA, Timmermans JA, Oosterhof A, Ter Laak HJ, van Kuppevelt TH, Wevers RA, et al. Deficiency of Na+/K(+)-ATPase and sarcoplasmic reticulum Ca(2+)-ATPase in skeletal muscle and cultured muscle cells of myotonic dystrophy patients. Biochem J. 1993 Jul 1;293 ( Pt 1):269-74.
11. Schulte R. Microscopische opbouw van dwarsgestreept spierweefsel [updated 2 maart 2008 24 juni 2009]; Available from: http://www.ronaldschulte.nl/Preparaten%20Skeletspier%2003.htm.
12. British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National Formulary 38. London: British Medical Association.
13. Rang HP, Dale, M.M., Ritter, J.M., Flower R.J., editor. Pharmacology. 6 ed. Philadelphia, USA: Churchill Livingstone Elsevier; 2007.