Clozapine
Omdat er inmiddels een groot aantal antipsychotica ontwikkeld is, zal in het vervolg op twee antipsychotica dieper worden ingegaan: haloperidol en clozapine. Het ‘oude’ typische antipsychoticum haloperidol wordt nog frequent voorgeschreven in lage dosering. Clozapine is interessant omdat het zoals eerder gezegd het prototype is van de atypische antipsychotica.
2.2.1 Fysisch-chemische eigenschappen
Haloperidol (4-[4-(p-chloor-fenyl)-4-hydroxy-piperidino]-4′- fluor-butyrofenon) is zoals de chemische naam al suggereert een butyrofenon. De structuur is te zien in figuur 3. De pKa van haloperidol is 8,66 en de logP 4,3 (PubChem Compound).
Clozapine behoort tot de groep van tricyclische antipsychotica met de naam dibenzepines. Deze wordt gekenmerkt door een centrale zevenring. De moleculaire structuur van clozapine (8-chloor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazepine) is te zien in figuur 4. De pKa is 7,5 en de logP bedraagt 3,23 (PubChem Compound).
2.2.2 Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van antipsychotica wordt vooral gewijd aan de blokkade van dopaminerge receptoren. Recenter bewijs duidt er echter op dat ook het serotoninesysteem betrokken is.
Dopaminerge mechanismen
De neurotransmitter dopamine (figuur 5) komt in de hersenen voornamelijk voor in het corpus striatum, 
een deel van het extrapyramidale motorische systeem dat bij de coördinatie van bewegingen betrokken is, en in bepaalde delen van het mesolimbisch systeem en de hypothalamus. Het wordt door het lichaam gesynthetiseerd uit tyrosine. Dopamine is zelf de precursor van een andere neurotransmitter: noradrenaline (NA) (Nestler, Hyman et al. 2001; Rang, Dale et al. 2003).
Dopaminerge neuronen vormen drie systemen (Nestler, Hyman et al. 2001; Rang, Dale et al. 2003):
1. Nigrostratiale ‘pathway’: vormt ongeveer 75% van de dopamine in de hersenen en bestaat uit cellichamen in de substantia nigra met axonen die eindigen in het corpus striatum. Deze pathway is betrokken bij motorische controle.
2. Mesolimbisch systeem: neuronen van deze pathway liggen voornamelijk in de middenhersenen (met name de Ventral Tegmental Area ofwel VTA) en projecteren naar delen van het limbisch systeem, met name de nucleus accumbens (NAc), amygdala en andere limbische structuren.
3. Mesocortisch systeem: dopaminerge neuronen van het VT projecteren ook naar corticale gebieden, met name naar de prefrontale cortex (PFC).
4. Tuberoinfundibulaire (tuberohypofyseale) systeem: groep van korte neuronen die voornamelijk vanaf de hypothalamus naar de hypofyse loopt en de endocriene secreties van de hypofyse reguleert.
Deze systemen zijn weergegeven in figuur 6.
Er bestaan vijf verschillende subtypen dopaminereceptoren, allen GPCR’s (G-protein coupled receptors) die in twee functionele groepen uiteen vallen:
1. D1-type dopaminereceptoren
2. D2-type dopaminereceptoren
Onder het D1-type vallen de D1 en de D5 dopaminereceptoren. Deze zijn Gs-gekoppeld, dat wil zeggen dat ze adenylaat cyclase stimuleren. Dit is het enzym dat ATP omzet in cyclisch AMP (een belangrijke second messenger van alle GPCR’s. Onder het D2-type vallen de D2, D3, en D4-receptoren, die Gi-gekoppeld zijn. Dat wil zeggen dat ze adenylaat cyclase remmen (Nestler, Hyman et al. 2001; Rang, Dale et al. 2003). Verschillende splice-varianten en genetische polymorfismen worden buiten beschouwing gelaten.
Het verschil tussen de twee typen dopaminereceptoren is schematisch weergegeven in figuur 7. Het D1-type heeft een veel kleinere derde cytoplasmaire loop en een veel langere intracellulaire C-terminus, wat karakteristiek is voor receptoren die Gs-gekoppeld zijn (Webster 2001).
D1-receptoren komen voornamelijk voor in het striatum, limbisch systeem, thalamus en hypothalamus. Dit geldt ook voor D2-receptoren, die daarnaast voorkomen in de hypofyse en ook een functie hebben als autoreceptor op presynaptische axonen. De meeste effecten van dopamine worden gemedieerd door de postsynaptisch gelegen D2-dopaminereceptor De presynaptische aanwezigheid van de D2-receptor zorgt voor een negatief terugkoppelingsmechanisme. D3-receptoren komen voor in het limbisch systeem, maar niet in het striatum. De D4-receptor is minder tot expressie gebracht en bevindt zich voornamelijk in de cortex, amygdala en limbisch systeem (Nestler, Hyman et al. 2001; Webster 2001; Rang, Dale et al. 2003). De D5-receptor is vooral in de hippocampus, PFC en hypothalamus aanwezig. Ter verduidelijking is in figuur 8 een dopaminerge synaps weergegeven.
Alle antipsychotica zijn antagonisten van de D2-dopamine receptor (figuur 9-11), wat aangeeft dat deze receptor een cruciale rol speelt bij de totstandkoming van het antipsychotisch effect. Een blokkade van 60-70% van de receptoren is voldoende voor een antipsychotisch effect (Kahn 1997; Seeman 2002; Schatzberg and Nemeroff 2006). Echter, clozapine veroorzaakt al een duidelijk antipsychotisch effect wanneer tussen de 20 en 67% van de D2-receptoren wordt bezet. Dit is waarschijnlijk de reden van de lage incidentie van EPS bij het gebruik van clozapine. Omdat bij haloperidol vaak een hoge bezettingsgraad nodig is, neemt het risico op EPS toe (dit wordt nader toegelicht in paragraaf 2.2.4 bijwerkingen).
Haloperidol is een sterke D2-antagonist, maar een zwakke antagonist van andere receptoren zoals 5-HT receptoren (zie tabel 2). Aangezien antagonisme van D2-receptoren goed correleert met het antipsychotische effect, wordt dit antagonisme het meest verantwoordelijk gehouden voor het antipsychotische effect. Echter, toen clozapine een zwakke affiniteit bleek te hebben voor deze receptor maar toch een zeer effectief antipsychoticum, werd dit mechanisme in twijfel getrokken. Nadat uit studies was gebleken dat de D1-bindingsplaats bestond uit D1 en D5-receptoren en de D2-bindingsplaats uit D2, D3 en D4-receptoren, werd duidelijk dat de D3 en D4-receptoren mogelijk een rol speelden in het werkingsmechanismen van bepaalde antipsychotica. Clozapine heeft een grote affiniteit voor de D3- en D4-receptoren. De D4-receptor blijkt de dominante D2-type receptor te zijn in de prefrontale cortex.
Omdat de bijwerkingen vooral gewijd worden aan het antagonisme van de D2-receptor, ontstond er zeer veel interesse in de type 3 en 4 receptoren. Met selectieve D4-antagonisten zijn echter geen goede resultaten geboekt. De precieze rol van D3- en D4-receptoren bij de werking van atypische antipsychotica blijft daarom vooralsnog onbekend. Men gaat er vanuit dat antagonisme van voornamelijk D2-receptoren tot veranderingen leiden in het dopaminerge circuit in met name het mesolimbisch-mesocorticale systeem en mede daardoor psychotische symptomen doet afnemen. Door antagonisme van deze receptoren gaat de dopaminerge ‘turnover’ omhoog en de dopamineconcentratie omlaag. Hierdoor worden bij gebruikers van antipsychotica hogere concentraties afbraakproducten van dopamine gevonden, zoals homovannillic zuur (HVA) (Nestler, Hyman et al. 2001; Webster 2001; Rang, Dale et al. 2003; Carlsson, Carlsson et al. 2004; Liebermann and Tasman 2006; Schatzberg and Nemeroff 2006). In (Stawarz, Hill et al. 1975) werd aangetoond dat de ED100 en ED50 voor verhoging van HVA in het striatum en mesolimbische frontale gebieden voor haloperidol hoger was dan voor clozapine. Dit is eigenlijk tegenstrijdig aan de verwachtigen, omdat haloperidol zeer effectief de D2-receptor blokkeert. Typische antipsychotica antagoneren D2-receptoren in het mesolimbisch systeem, maar hebben weinig effect op de PFC en daarmee ook weinig effect op de negatieve en cognitieve symptomen. Haloperidol kan zelfs de negatieve symptomen verergeren, waarschijnlijk door verdere verlaging van dopaminerge activiteit door blokkade van D2-receptoren in de PFC.
Studies waarin gebruik werd gemaakt van PET (positron emission tomography) hebben recent aangetoond dat clozapine de D2-receptoren slechts korte tijd bezet. Momenteel is er een theorie die stelt dat deze korte bezetting (snelle dissociatie) van clozapine van de D2-receptor (mede) verantwoordelijk is voor het antipsychotische effect, omdat het de normale dopaminerge transmissie beter zou laten verlopen. Deze theorie staat bekend als de ‘fast-off’-theorie (Kapur and Seeman 2001; Seeman 2002; Westerink 2002).
Serotonerge mechanismen
Ook serotonerge mechanismen lijken betrokken te zijn bij het werkingsmechanisme van atypische antipsychotica en bij de lage frequentie van EPS bij clozapine. De neurotransmitter 5-HT (serotonine; figuur 12) wordt gesynthetiseerd uit tryptofaan. Het serotonerge systeem bestaat voornamelijk uit projecties van de raphe nuclei naar veel delen van de cortex, hippocampus, basale ganglia, limbisch systeem en hypothalamus (Nestler, Hyman et al. 2001; Rang, Dale et al. 2003).
Er bestaan 14 typen 5-HT receptoren, die in groepen worden verdeeld; 5-HT1 tot 5-HT7. Op de 5-HT3-receptor na zijn allen 5-HT receptoren GPCR’s. Typen 1 en 2 zijn verder onderverdeeld en het meest van belang voor het werkingsmechanisme van antipsychotica. Type 1 is Gi-gekoppeld en verlaagt na activatie de intracellulaire concentratie cAMP. Subtype 5-HT1D en 1A-receptoren functioneren, zoals ook te zien is in figuur 13, voornamelijk als presynaptische autoreceptoren in de raphe nuclei. 5-HT2-receptoren zijn Gq-gekoppeld aan fosfolipase C en kunnen daardoor de concentratie IP3 (inositol trifosfaat) verhogen. De meest voorkomende subvorm van 5-HT2-receptoren in het centraal zenuwstelsel is 5-HT2A. Deze receptor oefent een excitatoir postsynaptisch effect uit en wordt in het limbisch systeem en de cortex zeer veel tot expressie gebracht (Nestler, Hyman et al. 2001; Rang, Dale et al. 2003).
Clozapine heeft een zeer hoge affiniteit voor de 5-HT2A-receptor, waar het lijkt te werken als een antagonist of inverse agonist (Meltzer 1993; Nestler, Hyman et al. 2001; Webster 2001; Rang, Dale et al. 2003; Liebermann and Tasman 2006; Schatzberg and Nemeroff 2006). Andere atypische antipsychotica hebben ook een hoge affiniteit voor de 5-HT2A-receptor en een lage affiniteit voor de D2-receptor (zie tabel 2). Een lage ratio van affininiteit voor D2 ten opzichte van 5-HT2A lijkt karakteristiek voor de meeste atypische antipsychotica (tabel 2 en figuur 14).
Clozapine heeft verder een hoge affiniteit voor 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3 en 5-HT6-receptoren, maar het is nog onbekend of antagonisme van elk van deze receptoren een rol speelt in het antipsychotische effect (Nestler, Hyman et al. 2001; Meltzer, Li et al. 2003). Er zijn echter wel aanwijzingen voor betrokkenheid van in ieder geval de 5-HT1A- en 5-HT2C-receptor (Meltzer and Fatemi 1996; Meltzer 2002).
De 5-HT1A-receptor is zowel pre- als postsynaptisch gelegen. Presynaptisch zijn deze gelegen op cellichamen van de raphe nuclei; stimulering leidt tot remming van de raphe nuclei. Postsynaptische 5-HT1A-receptoren zorgen voor hyperpolarisatie. Dit effect is tegenovergesteld aan het effect van 5-HT2A-receptoren. Clozapine is een partiële agonist van deze receptor. De gunstige effecten van 5-HT1A-agonisten zijn waarschijnlijk te wijten aan de remming van 5-HT-neuronen in de raphe nuclei (Meltzer 2002). Een belangrijk effect van 5-HT2A en 5-HT2C -receptoren dat waarschijnlijk relevant is bij psychosen, is hun beïnvloeding van dopaminerge activiteit in het mesolimbisch en stratiaal systeem (Meltzer and Fatemi 1996). Verhoogde dopaminerge activiteit (door verhoogde activiteit van dopaminerge neuronen in het VT) in met name de nucleus accumbens (NAc), striatum en PFC zouden kunnen bijdragen aan het ontstaan van positieve symptomen. Het antagonisme van clozapine op verschillende 5-HT receptoren zorgt door de activatie van feedback mechanismen voor een verhoging van 5-HT in de NAc en de PFC. Verhoogde 5-HT concentraties in de PFC zou kunnen bijdragen aan het verbeteren van de negatieve en cognitieve symptomen, die gedeeltelijk door 5-HT receptoren gemedieerd zijn (Ichikawa, Ishii et al. 2000; Meltzer 2002). Dit is niet verrassend, aangezien de meeste negatieve symptomen lijken op depressie-achtige symptomen en depressie ook een ziektebeeld is dat wordt gekenmerkt door verlaging van 5-HT in genoemde gebieden. 5-HT heeft normaal gesproken waarschijnlijk een remmend effect op de afgifte van dopamine in de PFC (Meltzer 2002). Verhoogde dopaminerge transmissie in de PFC zou met name de negatieve symptomen kunnen verminderen. Het feit dat clozapine ook de negatieve symptomen enigszins verbetert waar typische antipsychotica deze niet verbeteren of zelfs verslechteren, kan dus waarschijnlijk verklaard worden vanuit het antagonisme van de 5-HT2A receptor door clozapine.
Er zijn aanwijzingen dat α1- en α2-receptoren mogelijk een rol spelen bij het werkingsmechanisme van antipsychotica. Clozapine is een α1-antagonist. Dit antagonisme zorgt voor een verhoogde dopaminerge transmissie in de Nac (Meltzer 2002). De werkingsmechanisme van α1- en α2-receptoren in het terugdringen van psychotische symptomen is echter nog vrijwel onbekend.
Typische antipsychotica zorgen voor een up-regulatie van D2-receptoren, maar een down-regulatie van D1-receptoren, met name in de prefrontale cortex. Clozapine zorgt voor een up-regulatie van dopaminerge activiteit in de prefrontale cortex, wat een rol zou kunnen spelen bij het behandelen van negatieve symptomen. Deze feiten hebben tot speculaties geleid dat de balans tussen D1 en D2-receptoren in bepaalde corticale regionen een mechanisme vormt waarop antipsychotica hun effecten kunnen bereiken. Hoewel de D2 dopaminerge receptoren als belangrijkste aangrijpingspunt gelden voor het antipsychotisch effect, is onwaarschijnlijk dat de effecten van antipsychotica alleen verklaard kunnen worden vanuit de veranderingen in dopaminetransmissie. Er wordt momenteel vanuit gegaan dat voor een gunstig antipsychotisch effect gecombineerde blokkade van D2, 5-HT2A en mogelijk 5-HT1A, 5-HT2C en α1-receptoren noodzakelijk is (Meltzer and Fatemi 1996; Ichikawa, Ishii et al. 2000; Meltzer 2002).
Naast het feit dat de verschillende neurotransmittersystemen in de hersenen elkaar beïnvloeden, is bij dierproeven aangetoond dat er significante veranderingen plaatsvinden in de expressie van een groot aantal genen, waaronder genen die coderen voor neuropeptiden, neurotransmitter-receptoren en signaaltransductie eiwitten. Sommige veranderingen kunnen worden toegeschreven aan veranderingen in de concentratie van specifieke transcriptiefactoren, zoals de Fos-familie (Fos-transcriptiefactoren kunnen als indicator dienen om te onderzoeken waar gentranscriptie plaatsvindt (Nestler, Hyman et al. 2001)). Zo verhogen typische antipsychotica als haloperidol transcriptiefactoren van de Fos-familie in het dorsale stratium, de NAc en prefrontale cortex. Clozapine brengt alleen veranderingen teweeg in de expressie van Fos in de laatste twee regionen (Nestler, Hyman et al. 2001).
2.2.3 Farmacologisch effect
Het eerste antipsychotische effect treedt na 3-7 dagen in, maar de klinische effecten van antipsychotica worden pas na enkele weken bereikt (bij clozapine soms enkele maanden), wat erop duidt dat blokkade van D2- en andere receptoren niet direct voor het effect zorgt. Gesuggereerd wordt dat geprolongeerde blokkade van D2-receptoren en andere relevante receptoren (met name de 5-HT2A-receptor) veranderingen in bepaalde neuronen veroorzaakt (bijvoorbeeld de up-regulatie van D2-receptoren) en daardoor uiteindelijk de symptomen doet verminderen. Clozapine verbetert de positieve symptomen, maar heeft daarnaast ook een gunstig effect op de negatieve en cognitieve symptomen. Typische antipsychotica hebben alleen een effect op de positieve symptomen en kunnen de negatieve symptomen (vervlakking) zelfs verslechteren. Voor andere atypische antipsychotica dan clozapine is een gunstig effect op de negatieve symptomen nog niet bewezen (Kahn 1997; Nestler, Hyman et al. 2001; Webster 2001; Liebermann and Tasman 2006; Schatzberg and Nemeroff 2006). Lange-termijnbehandeling is effectief in het voorkomen van nieuwe psychotische episodes en verbetert de kwaliteit van het leven van patiënten (Meltzer 1999; Webster 2001; Meltzer, Li et al. 2003; Rang, Dale et al. 2003; Liebermann and Tasman 2006).
2.2.4 Bijwerkingen
De meest ernstige bijwerking van clozapine is aganulocytose (een sterke afname van de productie van leukocyten; White Blood Cell count <500/mm3) en komt bij ongeveer 1% van de gebruikers voor (clozapine ; Nestler EJ 2001; BHC 2002; Rang HP 2003; Liebermann JA 2006; Schatzberg AF 2006). Dit is de reden waarom clozapine normaal gesproken geen eerste keus is voor de behandeling van psychosen/schizofrenie (KNMP 1997; Nestler, Hyman et al. 2001; Westerink 2002; Rang, Dale et al. 2003; Liebermann and Tasman 2006; Schatzberg and Nemeroff 2006). Hoewel bij veel conventionele antipsychotica een afname van het aantal leukocyten (leukopenia) geconstateerd wordt, is deze normaal gesproken niet problematisch (WBC (White Blood cell Count) <3500/mm3).
Extrapyramidale bijwerkingen zijn van ernstige aard en komen bij haloperidol en andere typische antipsychotica frequent voor. Er zijn 4 categoriën EPS te overzien:
• parkinsonian syndrome, waarbij symptomen te zien zijn die vrijwel gelijk zijn aan die van de ziekte van Parkinson
• (acute) dystonie, waarbij spieren in met name gezicht en nek ernstige spasmen vertonen; lijkt te worden veroorzaakt door blokkade van de dopaminerge nigrostratiale pathway.
• akathisia, waarbij een gevoel van angst en rusteloosheid ontstaat
• tardieve dyskinesie, waarbij onregelmatige abnormale bewegingen van onder andere vingers, armen, benen, gezicht, mond en tong optreden. De patiënten zijn zich niet bewust van de bewegingen en de precieze oorzaak is onbekend (Kahn 1997; Loonen and Timmerman 1999; Nestler, Hyman et al. 2001; Seeman 2002; Rang, Dale et al. 2003; Liebermann and Tasman 2006; Schatzberg and Nemeroff 2006).
Deze bijwerkingen ontstaan waarschijnlijk door antagonisme van D2-receptoren in het striatum, buiten het pyramidale motorsysteem dat bewuste bewegingen reguleert (Stawarz, Hill et al. 1975; Nestler, Hyman et al. 2001; Rang, Dale et al. 2003; Liebermann and Tasman 2006). Wanneer meer dan 75-80% van de D2-receptoren bezet is (wat bij gebruik van haloperidol meestal het geval is) ontstaat er een sterke toename van EPS. Dit is niet het geval bij clozapine (20-67%), waardoor de incidentie van EPS erg laag is. Blokkade van de 5-HT2A-receptoren draagt hier waarschijnlijk ook aan bij. Dat de D4-receptor weinig tot expressie wordt gebracht in het striatum, draagt waarschijnlijk ook bij aan de lage incidentie van EPS bij clozapine. Daarnaast zou de affiniteit van clozapine voor muscarine cholinerge receptoren effecten op het motorische systeem tegenwerken (Kahn 1997; Loonen and Timmerman 1999; Nestler, Hyman et al. 2001; Seeman 2002; Rang, Dale et al. 2003; Liebermann and Tasman 2006). Tenslotte zou de snelle dissociatie van stratiale D2-receptoren van clozapine zorgen voor een lage bezetting van deze receptoren en zo het aantal EPS terugdringen (Meltzer 2002). Extrapyramidale bijwerkingen hebben logischerwijs ernstige gevolgen voor de patiënt. Hoewel het werkingsmechanisme van antipsychotica vooral gewijd wordt aan antagonering van D2-receptoren in het mesolimbisch systeem, kan dit antagonisme resulteren in verslechtering van cognitieve- en gedragsfuncties (Schatzberg and Nemeroff 2006).
Doordat (voornamelijk atypische) antipsychotica ook affiniteit blijken te hebben (figuur 14) voor muscarine cholinerge, noradrenerge en histaminereceptoren kunnen er veel verschillende soorten bijwerkingen optreden. Voorbeelden zijn sedatie door blokkade van histamine H1-receptoren in het centraal zenuwselsel, hypotensie door antagonisme van α1-adrenerge receptoren en een droge mond en ogen door antagonisme van muscarinereceptoren. Blokkade van muscarine M1-receptoren zorgt ook voor urinaire retentie (Schatzberg and Nemeroff 2006). De anticholinerge activiteit maakt clozapine ook cardiotoxisch en zorgt voor obstipatie. Haloperidol en clozapine kunnen het cardiale QT-interval verlengen en daardoor de kans op hartaritmiën doen toenemen. Verder zijn vaak de plasmaspiegels van prolactine verhoogd, waardoor spontane lactatie kan optreden. Dit wordt veroorzaakt door antagonering van D2-receptoren op de hypofyse, die normaal de secretie van prolactine remmen via het tuberoinfundibulaire systeem. Tenslotte veroorzaakt clozapine meestal gewichtstoename door antagoneren van 5-HT2C-receptoren in de hypothalamus en vergroot het daardoor de kans op diabetes type II (Nestler, Hyman et al. 2001; Rang, Dale et al. 2003; Liebermann and Tasman 2006; Schatzberg and Nemeroff 2006).
2.2.5 Kinetiek
De biologische beschikbaarheid van haloperidol bedraagt (na orale toediening) 60-70% (Holley, Magliozzi et al. 1983; Kudo and Ishizaki 1999) en de halfwaardetijd t1/2 12-38 uur (KNMP 1997). De maximale plasmaconcentratie Cmax wordt na 2-6 uur bereikt. De plasma-eiwitbinding is circa 92% (KNMP 1997). Het verdelingsvolume bedraagt ongeveer 8L/kg lichaamsgewicht. Haloperidol ondergaat first-pass metabolisme. In de lever wordt haloperidol omgezet tot metabolieten, voornamelijk door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4), en secundair door CYP2D6 (Kudo and Ishizaki 1999) en CYP1A2 (Sandson, Armstrong et al. 2005). De metaboliet hydroxyhaloperidol heeft mogelijk enige farmacologische activiteit. De metabolieten verlaten het lichaam met de urine (40%) of de feces (60%) en ongeveer 1% wordt onveranderd met de urine uitgescheiden (CVZ ; KNMP 1997; Liebermann and Tasman 2006).
De Cmax van clozapine wordt bij orale toediening na 1-4 uur bereikt en halfwaardetijd t1/2 is ongeveer 12 uur. Het verdelingsvolume is ongeveer 1,6 L/kg. Clozapine ondergaat first-pass metabolisme in de lever. Clozapine (en olanzapine) wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP450 1A2, 3A4 (Eiermann, Engel et al. 1997) en voor een klein deel door CYP450 2D6 (CVZ ; Eiermann, Engel et al. 1997). De biologische beschikbaarheid varieert van 27% tot 60%. Demethylatie en oxidatie van de piperazine zijketen vormen de twee voornaamste metabolieten. De belangrijkste omzetting vindt plaats door CYP1A2 tot norclozapine, dat zelf ook farmacologisch actief is, maar veel zwakker dan clozapine. Ongeveer 50% van clozapine wordt in de urine en 30% in de feces uitgescheiden als metabolieten en minder dan 5% wordt onveranderd uitgescheiden in de urine (CVZ ; KNMP 1997; Schatzberg and Nemeroff 2006).
Geschreven door: Dhr. R.W. Neijzen BSc. (Universiteit Utrecht, Farmaceutische Wetenschappen)
Referentielijst:
3. Schatzberg, A.F. and C.B. Nemeroff, Treatment of Schizophrenia, in Essentials of clinical psychopharmacology. 2006, American Psychiatric Publishing Inc.: Washington DC. p. 504-9.
4. Kahn, R.S., Farmacotherapie voor mensen met psychosen bij schizofrenie. Pharmaceutisch Weekblad, 1997. 132(19): p. 564-69.
5. Nestler, E.J., S.E. Hyman, and R.C. Malenka, Higher cognitive functions and psychosis, in Molecular Neuropharmacology. 2001, McGraw-Hill Companies. p. 383-407.
6. Rang, H.P., et al., Antipsychotic Drugs, in Pharmacology. 2003, Churchill Livingstone. p. 525-27.
15. Nestler EJ, H.S., Malenka RC, Higher cognitive functions and psychosis, in Molecular Neuropharmacology. 2001, McGraw-Hill Companies. p. 383-407.
16. Rang HP, D.M., Ritter JM, Moore PK, Antipsychotic Drugs, in Pharmacology. 2003, Churchill Livingstone. p. 525-27.
17. Schatzberg AF, N.C., Treatment of Schizophrenia, in Essentials of clinical psychopharmacology. 2006, American Psychiatric Publishing Inc.: Washington DC. p. 504-9.
18. Liebermann JA, T.A., Handbook of psychiatric drugs. 2006: Wiley J & Sons Ltd.
21. Liebermann, J.A. and A. Tasman, Handbook of psychiatric drugs. 2006: Wiley J & Sons Ltd.
22. Loonen, A.J.M. and L. Timmerman, Het onderscheid tussen symptomen en bijwerkingen. De theorie van nieuwe antipsychotica. Pharmaceutisch Weekblad, 1999. 134(35): p. 1222-8.
23. PubChem Compound, Haloperidol.
24. PubChem Compound, Clozapine.
25. Webster, R.A., Dopamine, in Neurotransmitters, Drugs and Brain function. 2001, Wiley J & Sons Ltd. p. 137-61.
26. Seeman, P., Atypical antipsychotics: mechanism of action. Can J Psychiatry, 2002. 47(1): p. 27-38.
27. Hjerde, E., S.G. Dahl, and I. Sylte, Atypical and typical antipsychotic drug interactions with the dopamine D2 receptor. Eur J Med Chem, 2005. 40(2): p. 185-94.
28. Carlsson, M.L., A. Carlsson, and M. Nilsson, Schizophrenia: from dopamine to glutamate and back. Curr Med Chem, 2004. 11(3): p. 267-77.
29. Stawarz, R.J., et al., On the significance of the increase in homovanillic acid (HVA) caused by antipsychotic drugs in corpus striatum and limbic forebrain. Psychopharmacologia, 1975. 43(2): p. 125-30.
30. Westerink, B.H., Can antipsychotic drugs be classified by their effects on a particular group of dopamine neurons in the brain? Eur J Pharmacol, 2002. 455(1): p. 1-18.
31. Kapur, S. and P. Seeman, Does fast dissociation from the dopamine d(2) receptor explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis. Am J Psychiatry, 2001. 158(3): p. 360-9.
32. Meltzer, H.Y., Serotonin-dopamine interactors and atypical antipsychotic drugs. Psychiatr Ann, 1993. 23(4): p. 193-200.
33. Meltzer, H.Y., et al., Serotonin receptors: their key role in drugs to treat schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2003. 27(7): p. 1159-72.
34. Meltzer, H.Y., Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs, in Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. 2002, American College of Neuropsychopharmacology. p. 819-29.
35. Meltzer, H.Y. and S. Fatemi, The role of serotonin in schizophrenia and the mechanism of action of anti-psychotic drugs, in Serotonergic mechanisms in antipsychotic treatment, M. Dekker, Editor. 1996: New York. p.
77–107.
36. Ichikawa, J., H. Ishii, and W.L. Fowler, Functional 5-HT1A agonism, most likely produced by combined blockade of 5-HT2A and D2 receptors, may be a mechanism by which atypical antipsychotic drugs preferentially
increase dopamine release in rat medial prefrontal cortex. Neurosci Abst, 2000. 26: p. 289.
37. Meltzer, H.Y., The role of serotonin in antipsychotic drug action. Neuropsychopharmacology, 1999. 21(2 Suppl): p. 106S-115S.
38. clozapine, I.
39. BHC, W., Can antipsychotic drugs be classified by their effects on a particular group of dopamine neurons in the brain? European Journal of Pharmacology, 2002. 455: p. 1– 18.
40. KNMP, Clozapine, in Informatorium Medicamentorum. 1997, KNMP: ‘s Gravenhage. p. 709.
41. Holley, F.O., et al., Haloperidol kinetics after oral and intravenous doses. Clin Pharmacol Ther, 1983. 33(4): p. 477-84.
42. Kudo, S. and T. Ishizaki, Pharmacokinetics of haloperidol: an update. Clin Pharmacokinet, 1999. 37(6): p. 435-56.
43. Sandson, N.B., S.C. Armstrong, and K.L. Cozza, An overview of psychotropic drug-drug interactions. Psychosomatics, 2005. 46(5): p. 464-94.
44. CVZ, haloperidol, in Farmacotherapeutisch Kompas.
45. Eiermann, B., et al., The involvement of CYP1A2 and CYP3A4 in the metabolism of clozapine. Br J Clin Pharmacol, 1997. 44(5): p. 439-46.
46. CVZ, clozapine, in Farmacotherapeutisch Kompas.