Behandeling Migraine
Migraine kan zowel medicamenteus als niet-medicamenteus behandeld worden. Bij de medicamenteuze behandeling kan onderscheid gemaakt worden tussen preventieve en onderhoudsbehandeling en aanvalstherapie.
Medicamenteuze therapie
Niet van alle medicijnen tegen migraine is het werkingsmechanisme opgehelderd. In figuur 6 hieronder zijn de aangrijpingspunten van enkele medicijnen weergegeven.
Preventieve en onderhoudsbehandeling
Bij preventieve behandeling van migraine worden ß-blokkers (metoprolol, propranolol) [22], serotonine-antagonisten (pizotifeen en methysergide) [14], vertigomiddel (flunarizine), anti-epileptica (topiramaat en valproïnezuur)[22] en tricyclische antidepressiva [22] (amytriptiline, monoamineoxidase remmers [25]) toegepast.
Als preventieve behandeling hebben een ß-blokker, pizotifeen of valproïnezuur de voorkeur. Indien de werkzaamheid onvoldoende is gebleken kan overgestapt worden op methysergide of flunarizine [23].
Alleen de lipofiele ß-blokkers komen in aanmerking voor de behandeling van migraine, aangezien deze de bloedhersenbarrière kunnen passeren. Metoprolol en propranolol worden oraal toegediend.
Pizotifeen en methysergide zijn beide serotonine-antagonisten en worden oraal toegediend. Deze middelen zijn niet geschikt voor chronisch gebruik vanwege de ernstige bijwerkingen die kunnen optreden. (pneumopulmonale, cardiale en retroperitoneale fibrose). Methysergide vertoont ook interacties met andere geneesmiddelen voor migraine. Hierdoor kunnen tijdens migraine aanvallen geen ergotamine of triptanen gebruikt worden [14].
Flunarazine, een gefluoriseerde cinnarazine-derivaat [14] komt in aanmerking voor het voorkomen van migraine, wanneer een andere behandeling niet heeft geholpen of ongewenste bijwerkingen gaf. Daarnaast moet opgelet worden op de extrapirimidale stoornissen die door flunarizine veroorzaakt kunnen worden [14].
Topiramaat is een tweedelijns therapie voor het voorkomen van migraine-aanvallen. Er is voorzichtigheid geboden met valproïnezuur i.v.m. levertoxiciteit [14]. Beide middelen kunnen teratogeen zijn en mogen niet tijdens de vruchtbare leeftijd en zwangerschap gebruikt worden [14].
Tricyclische antidepressiva, zoals amitriptyline en monoamineoxidase remmers, zijn ter preventie van migraine beschreven [14,24].
Aanvalstherapie
Om migraine-aanvallen te couperen worden als eerste keus een prokineticum (domperidon, metoclopramide) in combinatie met een analgeticum (paracetamol, carbasalaatcalcium) oraal toegepast. Bij onvoldoende werking wordt een ander analgeticum (diclofenac, ibuprofen en naproxen) in hogere dosering genomen i.c.m. een prokineticum [14]. Diclofenac en naproxen die beide antireumatica zijn, blijken ook effectief te zijn bij migraine [22].
Het analgeticum moet voldoende hoog gedoseerd zijn voor het gewenste effect. Het prokineticum dient hier om misselijkheid tegen te gaan en de absorptie van het geneesmiddel door het maagdarmkanaal te verbeteren.
Voor de acute behandeling is carbasalaatcalcium i.c.m. metoclopramide geregistreerd. De combinatie acetylsalicylzuur/metoclopramide (Migrafin) is geregistreerd voor de symptomatische behandeling van migraine aanvallen.
Als derde keus middelen zijn er de specifieke migraine middelen, zoals ergotamine en triptanen (almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan en zolmitriptan).
Ergotamine (een ergo alkaloïd) [27] komt in aanmerking als behandeling, wanneer de patiënt niet voldoende reageert op een combinatie van een analgeticum en een prokineticum, bij patiënten met langdurige (2-3 dagen) aanvallen, wanneer de aanvallen minder dan 1 keer per week voorkomen en wanneer de recurrence tijdens behandeling met een triptan een probleem is. Ergotamine moet bij het begin van een aanval ingenomen worden (bij voorkeur tijdens de prodromale fase) en kan zowel oraal als rectaal toegediend worden. Echter de rectale toediening heeft de voorkeur, wegens de snellere resorptie in het bloed. Ergotamine wordt als combinatiepreparaat in de handel gebracht. De vaste combinatie met coffeïne verhoogt de resorptie van ergotamine (zowel rectaal als oraal). De nieuwere preparaten hebben daarnaast een anti-emetische werking [22], door bijvoorbeeld een antihistamicum [14].
De triptanen (serotonine 5-HT-1B/1D-agonisten) werken sneller dan ergotamine. Bovendien geeft sumatriptan een vergelijkbaar werkzaam effect als acetylsalicylzuur i.c.m. metoclopramide of ergotamine. Onder de triptanen heeft sumatriptan de voorkeur. De triptanen kunnen oraal, rectaal, subcutaan of intranasaal toegediend worden. De triptanen moeten tijdens een aanval aan het begin van de hoofdpijnfase ingenomen worden, want later is de werking minder effectief. Tussen twee opeenvolgende innamen moet minimaal 2 uur verstreken zijn. Een uitzondering hierop is naratriptan, waarbij de tweede dosis minimaal na 4 uur ingenomen mag worden.
Niet-medicamenteuze therapie
De niet-medicamenteuze behandeling houdt in: het bijhouden van de slaap-waakritme (zowel in het weekend als doordeweeks opstaan), geen alcohol en sigaretten gebruiken, vermijden van stressvolle omstandigheden en zorgen voor voldoende lichaamsbeweging [22].
Werkingsmechanisme
Niet van alle medicijnen tegen migraine is het werkingsmechanisme opgehelderd. In figuur 6 hieronder zijn de aangrijpingspunten van enkele medicijnen weergegeven.
Analgetica (i.c.m. prokineticum)
De analgetica kunnen verdeeld worden in prostaglandinesynthetaseremmers (NSAID’s) en overige niet-opioïden. [14,27]
Onder de NSAID’s vallen carbasalaatcalcium (een salicylaat), diclofenac (azijnzuurderivaat), ibuprofen en naproxen (propionzuurderivaten). Deze hebben een analgetische, antipyretische en antiflogistische werking [14]. Ze remmen de prostaglandinesynthese uit arachidonzuur. Dit doen ze door remming van het enzym cyclooxygenase (COX). Er zijn 2 COX enzymen COX-1 en COX-2. COX-1 is betrokken bij de synthese van homeostatische prostaglandinen en COX-2 bij de productie van ontstekingsmediatoren [1]. Het analgetisch effect wordt toegeschreven aan het verminderen van de synthese van prostaglandinen die nociceptoren sensitiseren voor ontstekingsmediatoren (zoals histamine en bradykinine) [1]. Verder zorgen ze ook voor vermindering van de vasodilatatie dat als een van de oorzaken van migraine wordt beschouwd. Dit doen ze door vermindering van prostacycline en PGI2, die zorgen voor de afgifte van NO door het vasculair endotheel en dus vasodilatatie [1].
Ze werken ook centraal door direct serotonerge en opioïdreceptoren te beïnvloeden [27].
Paracetamol is een niet-opioïd en heeft analgetische en antipyretische effecten. Het exacte werkingsmechanisme is nog niet opgehelderd, maar het blijkt een remmer van COX-3 te zijn.[14].
De hierna genoemde medicijnen verlagen de vuursnelheid van serotonerge neuronen in de hersenstam [24].
• ß-blokkers:Metoprolol is een selectieve ß1-antagonist en propanolol een niet selectieve ß-antagonist. Ze blokkeren de postsynaptische ß-receptoren [1]. Hierdoor kan noradrenaline zijn werking niet uitoefenen en zo voorkomen ze dilatatie van de bloedvaten in de hersenen [14].
• Serotonine-antagonisten: Serotonine-antagonisten blokkeren 5-HT receptoren. De werking berust vooral op het blokkeren van 5-HT1 en 5-HT2 receptoren. Deze bevinden zich vooral in het centrale zenuwstelsel [1]. Methysergide is een 5-HT1 en 5-HT2 antagonist, daarnaast is het ook een partiële 5-HT1 agonist [1]. De 5-HT2 receptor antagonisten remmen het vasculair endotheel, zodat er geen NO wordt geproduceerd en afgegeven. Het effect is dus remming van vasodilatatie. Methysergide werkt als agonist op de 5-HT1D receptoren en zorgt voor constrictie van gedilateerde extracerebrale bloedvaten, waardoor ook de afgifte van sensorische zenuwen wordt tegengegaan. Door een verminderde afgifte van deze sensorische zenuwen vermindert ook de pijn [20]. Pizotifeen heeft naast anti-serotonerge ook anti-histaminerge eigenschappen [14].
• Tricyclische antidepressiva: Monoaminoxidase remmers verlagen de serotonine concentratie in de synapsspleet door zijn afbraak door het enzym monoamineoxidase te remmen [24]. Amitriptyline remt zowel de heropname van noradrenaline als serotonine uit de synapsspleet [14].
• Ergotamine: Ergotamine is een 5-HT1D –receptor partiele agonist. Ook beinvloedt het de a-adrenoceptoren [14], 5-hydroxytriptamine (vooral de 5-HT1B/1D, 5-HT2, 5-HT1A receptoren) en dopamine D2 receptoren [27]. Ergotamine is een vasoconstrictor, doordat het de NO-afgifte van vasculair endotheel remt via het 5-HT1 agonisme [1]. Daarnaast zorgt het ook voor vasoconstrictie via binding aan de a1-adrenoceptoren (GPCR’s). Door binding aan deze GPCR’s wordt fosfolipase C (PLC) geactiveerd. PLC splitst fosfatidylinositol-4,5-bifosfaat (PIP2) in inositol trifosfaat (IP3) en diacylglycerol (DAG). IP3 bindt aan de IP3-receptor op het endoplasmatisch reticulum, waardoor calcium in het cytosol wordt afgegeven. De verhoogde calcium niveaus leiden vervolgens tot vasoconstrictie. DAG activeert protein kinase C (PKC) [26]. Ergotamine bindt ook aan presynaptische a2-adrenoceptoren, waardoor de afgifte van neurotransmitters wordt geremd. Het remt adenylaat cyclase en er ontstaat minder cyclisch AMP. De calciumconcentratie daalt en de kaliumconcentratie stijgt doordat respectievelijk de calciumkanalen dichtgaan en de kaliumkanalen opengaan [1].
• Triptanen: Triptanen zijn 5-HT-1B/1D-agonisten. Ze remmen de werking van NO en leiden tot een constrictie van gedilateerde extracerebrale bloedvaten [1,27]. Ook remmen ze de afgifte van neuropeptiden, zoals CGRP en SP [1,27], dat als één van de oorzaken van migraine wordt beschouwd [14]. Beide effecten worden bewerkstelligd door de 5-HT1B receptoren [27]. Bovendien verminderen ze pijnsensitisatie via de 5-HT1D receptoren [18,27].
• Anti-epileptica: De werking van topiramaat en valproïnezuur bij migraine is nog onbekend [14]. Topiramaat heeft vele verschillende werkingsmechanismen, zoals het blokkeren van natriumkanalen, versterken van de werking van GABA, het blokkeren van AMPA-receptoren (antagoneren van de glutamaat acitiviteit [14]) en een remmende werking op carbonzuur anhydrase [1]. De werking van valproïnezuur berust op remming van de afbraak van GABA, waardoor zowel de cerebrale als cerebellaire concentratie van GABA hoger wordt[14]. Dit doet het door remming van GABA transaminase en succinic semialdehyde dehydrogenase [1]. Het kan ook de postsynaptische GABA-receptor beïnvloeden [1,14]. Verder zou het ook een werking hebben op de spanningsgevoelige natrium- en kaliumkanalen [1,14].
• Flunarazine: Flunarazine is een histamine (H1-) receptor antagonist en zorgt voor vasoconstrictie van de gedilateerde bloedvaten. Tevens verlaagt het de vasculaire permeabiliteit [1]. De H1-receptor is een GPCR (Gq-eiwit) en zorgt voor de activatie van fosfolipase C (PLC) [25]. Dit leidt uiteindelijk tot het openen van de calciumkanalen, zoals hierboven bij ergotamine vermeld is (zie figuur 4). Flunarazine remt de calciuminflux [14] door het blokkeren van deze H1-receptoren.
Geschreven door: Dhr. W.H. Man BSc. (Universiteit Utrecht, Farmaceutische Wetenschappen)
Referentielijst: