Alcoholisme (farmacotherapie)
De behandeling van alcoholverslaving is onder te verdelen in twee fasen: ontgifting en terugvalpreventie. (122) De grootste uitdaging in de behandeling is het voorkomen van ‘relapse’. (123) Bij het afkicken is het doel van de gebruikte medicatie tweeledig; zowel demping van de ontwenningsverschijnselen als voorkoming van ernstige complicaties die daaruit voortvloeien. (122) Benzodiazepinen zijn eigenlijk de enige groep geneesmiddelen die beide doelen bereikt. Men gebruikt het liefst langwerkende preparaten en middelen die het minst snel verslaving veroorzaken. Er bestaat geen algoritme voor de behandeling van alcoholisme. (123) Acamprosaat, naltrexon en disulfiram zijn de enige geneesmiddelen die geregistreerd zijn door de FDA voor de behandeling van alcoholafhankelijkheid. (zie figuur 64) (124) Bij alcoholisme wordt ook veel gebruik gemaakt van psychotherapie. (122)
De eerste stap in de farmacologische behandeling van alcoholisme is de patiënten helpen om veilig af te kicken van alcohol. (22) Hiervoor kunnen benzodiazepines en anti-epileptica gebruikt worden. Oxazepam wordt bijvoorbeeld gebruikt tijdens de onthoudingsperiode. Voordelen van anti-epileptica ten opzichte van benzodiazepines zijn, dat ze minder misbruikgevoelig zijn en uiteraard is de kans op uitlokking van een epileptische aanval vrijwel nihil. (22)
De tweede stap in de farmacotherapie van alcoholisme is de kans op terugval sterk terugdringen. (22) De tweede fase werd bijna altijd behandeld met psychosociale en psychotherapeutische interventies. (124) Daar begint langzaam verandering in te komen; er wordt dus ook meer farmacotherapie toegepast. Maar nog steeds zijn ondersteunende psychosociale interventies nodig bij de medicamenteuze behandeling die gericht is op terugvalpreventie. (122) De geneesmiddelen die voornamelijk gebruikt worden in deze tweede fase staan in figuur 64.
Figuur 64: Medicatie die gebruikt wordt ter terugvalpreventie bij alcoholisme (124)
In deze fase wordt disulfiram gebruikt. (22) Disulfiram remt het leverenzym dat verantwoordelijk is voor de katalysatie van de oxidatie van aceetaldehyde, een toxisch bijproduct van alcohol. Om precies te zijn remt disulfiram aldehyde dehydrogenase. (zie figuur 65) (123) Hierdoor treedt er een aversieve reactie op bij de consumptie van alcohol. Er treedt een disulfiram-ethanol reactie op. Deze zorgt voor het aversieve gevoel. De persoon kan namelijk last krijgen van hypotensie, rood worden, misselijkheid en overgeven. (124) Disulfiram bereikt zijn effect dus door de negatieve consequenties van drinken direct te benadrukken. (22) Disulfiram heeft echter geen effect op de zucht naar alcohol en daarom is het handig om ernaast ook een ‘anti-craving’ middel voor te schrijven. (122) Er is geen eenduidig bewijs voor de effectiviteit van dit geneesmiddel. (123) Bij veel patiënten werkt dit middel niet, omdat de dosis te laag is. Deze wordt niet verhoogd in verband met bijwerkingen. Disulfiram dient namelijk eerst een complex proces van bio-activatie te ondergaan voordat het het enzym kan remmen. Veel alcoholisten hebben leverschade en daardoor te weinig cytochroom P-450 enzymen die benodigd zijn voor de bio-activatie bij de voorgeschreven dosering. Een ander probleem bij dit geneesmiddel is dat de therapietrouw niet heel hoog is. (22)
Figuur 65: Het werkingsmechanisme van disulfiram (125)
Ook opioïde-antagonisten worden gebruikt om ‘relapse’ te voorkomen. (22) Door deze receptoren te blokkeren, worden de versterkende effecten van alcohol verminderd. Alcohol verhoogt de vrijzetting van opioïden en als het effect hiervan teniet wordt gedaan, is er minder aanleiding tot alcoholconsumptie. Deze antagonisten van de opioïdereceptoren kunnen zowel specifiek (bijvoorbeeld voor μ- of δ-opioïdereceptoren) als niet-specifiek zijn. Naltrexon is een opioïde-antagonist die voorgeschreven wordt. Bijwerkingen die kunnen optreden zijn: misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid, overgeven en nervositeit. Nalmefene is een andere antagonist van opioïdereceptoren. (126, 127)
Een ander geneesmiddel dat gebruikt wordt, is acamprosaat. (22) Acamprosaat vermindert ‘craving’. (123) Dit medicijn is zowel agonist voor de GABA receptoren als antagonist voor de NMDA receptoren. (22) Chronisch alcoholgebruik leidt immers tot up-regulatie van NMDA receptoren. Tijdens de onthoudingsperiode dienen deze dus geblokkeerd te worden, anders kunnen er epileptische aanvallen optreden. In figuur 66 is te zien dat de activiteit van het glutamaterge systeem afneemt bij toediening van acamprosaat. Bij de GABAA receptoren vindt juist down-regulatie plaats en toevoeging van een agonist tijdens de periode van onthouding zorgt voor minder onthoudingsverschijnselen. Acamprosaat heeft weinig bijwerkingen; alleen diarree, uitslag en veranderingen in libido treden wel eens op. (22)
Figuur 66: Het antiglutamaterge effect van acamprosaat (126)
Een volgende groep die gebruikt wordt, is de groep van serotonerge geneesmiddelen. (22) De SSRI’s kunnen bijvoorbeeld gebruikt worden. Een combinatie van alcoholisme met angst of depressie kan hier dus ook het beste mee behandeld worden. Andere medicijnen die in deze groep vallen zijn buspiron, ritanserin (een antagonist van de 5-HT2 receptor) en ondansetron (een antagonist van de 5-HT3 receptor). (22, 127) Deze medicijnen zijn niet speciaal geïndiceerd voor alcoholisme. Ze zijn ook alleen effectief bij bepaalde subtypes van alcoholisme. (22) TCA’s worden alleen gebruikt als er comorbiditeit met depressie is. Lithium kan gebruikt worden bij comorbiditeit met bipolaire stoornis. (22)
Naar de werkzaamheid van topiramaat (een GABA receptor agonist) bij alcoholisme wordt ook onderzoek gedaan. (124) Naast het bevorderen van de GABAerge functie, remt het ook glutamaterge neurotransmissie door effecten op AMPA en kainaat receptoren. Zo wordt het gevoel van beloning geremd, doordat dopamineconcentraties in de middenhersenen afnemen. (124)
Baclofen is een agonist van de metabotrope GABAB receptor en kan ook dienst doen bij de behandeling van alcoholafhankelijkheid. (128) Baclofen reduceert de ernst van onthoudingsverschijnselen en remt de alcoholconsumptie. (128)
Acamprosaat en naltrexon zijn de meest gebruikte geneesmiddelen bij alcoholafhankelijkheid. (127) In figuur 67 wordt er een vergelijking tussen deze twee medicijnen gemaakt aan de hand van bepaalde parameters voor effectiviteit en veiligheid. In de figuur daaronder zijn de effecten van acamprosaat en naltrexon op ‘craving’ te zien.
Figuur 67: Vergelijking van eigenschappen van naltrexon en acamprosaat (124)
Figuur 68: De invloed van acamprosaat en naltrexon op ‘craving’ (124)
Aangezien alcohol effect heeft op veel verschillende neurotransmittersystemen, ligt combinatietherapie voor de hand. (22) Ook kunnen meerdere geneesmiddelen gebruikt worden om de verschillende aspecten (zoals onthouding en ‘craving’) van terugval te beïnvloeden. Ook kunnen lagere dosissen van de gebruikte middelen worden voorgeschreven, waardoor de tolerantie en therapietrouw stijgen. Combinaties waar onderzoek naar gedaan wordt of is gedaan, zijn naltrexon en de serotonerge geneesmiddelen, disulfiram en acamprosaat en acamprosaat en naltrexon. (22)
Verder dient er ook thiamine (vitamine B1) toegevoegd te worden aan de medicatie, omdat de patiënt lange tijd heeft geleefd op een alcoholrijk dieet en nu gaat overschakelen naar normale koolhydraatrijke voeding; er kan dan een tekort ontstaan aan deze vitamine. (122) Als er geen thiamine wordt gegeven, kan dit leiden tot acute encefalopathie (Wernicke-syndroom). (122)
Er bestaat ook agonisttherapie voor de behandeling van verslavingen. (104) Hierbij wordt medicatie gebruikt die ongeveer dezelfde stimulerende effecten van de drug bewerkstelligt en dus ongeveer dezelfde neurochemische eigenschappen bezit. Maar de medicatie is minder potent dan de drug en uiteraard minder verslavend. Agonisttherapie kan dus gezien worden als een soort normalisatie, want het normaliseert de ontregelde neurobiologische mechanismen. De medicatie bestaat uit stoffen die zowel zorgen voor verhoogde afgifte van dopamine als serotonine. Het is wel dat agonisttherapie gebruikelijker is bij drugs als amfetamine en bij alcohol nog niet zo vaak wordt toegepast. (104)
Het verhoogde gevoel van angst dat ontstaat bij de onthouding van alcohol komt gedeeltelijk door verhoogde extracellulaire concentraties CRF in extrahypothalamaire hersenregionen. (129) Verder is er tijdens onthouding een drang naar grote hoeveelheden alcohol, die ook deels door verhoogde niveaus CRF veroorzaakt zou worden. Het toedienen van een CRF antagonist kan deze verschijnselen doen afnemen. Vermoed wordt dat deze effecten veroorzaakt worden via de CRF1 receptor. Uit een studie naar het effect van verschillende antagonisten voor deze receptor is gebleken dat bij het toedienen van een dergelijke antagonist de alcoholconsumptie van alcoholafhankelijke muizen daalt en dat ook de angst minder wordt. CRF antagonisten zijn dus mogelijk een nieuwe therapie bij alcoholisme. Er dient echter wel nog meer onderzoek gedaan te worden. (129)
Een andere mogelijke toekomstige geneesmiddelgroep bij de behandeling van alcoholisme zijn de antagonisten van cannabinoïde CB1 receptoren. (128)
Glutamaterge neurotransmissie speelt een zeer belangrijke rol bij de pathogenese van alcoholisme. (128) Daarom zouden andere modulators van dit systeem ook mogelijke toekomstige medicijnen zijn. Hierbij kan gedacht worden aan antagonisme van mGluR5 (metabotrope glutamaat receptor subtype 5) receptoren en agonisme van mGluR2 en mGluR3 receptoren. Deze receptoren bevinden zich in het mesocorticolimbisch systeem. Er is een postsynaptische interactie tussen mGluR5 en NMDA receptoren. De werking van de NMDA receptor wordt bevorderd bij activatie van de mGluR5 receptor. Deze activatie zorgt namelijk voor de fosforylatie van PKC. Blokkade van de mGluR5 zou dus kunnen leiden tot minder glutamaterge neurotransmissie. mGluR2 en mGluR3 komen vooral presynaptisch voor. Ze fungeren dan als autoreceptor. Stimulatie ervan zal dus zorgen voor minder afgifte. (128)
Een andere mogelijke behandeling is die met agonisten voor de nociceptine peptide receptoren. (126) Dit is een GPCR die veel gelijkenissen vertoont met de μ-, κ-, en δ-opioïdereceptoren. Als een agonist (de endogene ligand is nociceptone) bindt aan deze receptor heeft dit een antistress en anxiolyitsche uitwerking. De motivatie om alcohol blijkt te dalen. (126)
Eerder zagen we ook hoe NPY betrokken is bij alcoholisme. (128) Toediening van NPY zou dus eventueel een mogelijk therapie zijn. (128)
Alhoewel dopamine niet zo’n grote rol speelt bij het in stand houden van de afhankelijkheid van alcohol, kunnen antagonisten van dopaminereceptoren toch een rol spelen in de behandeling van alcoholisme. (126) Het beloningssysteem wordt zo namelijk wel geremd en dus zal ook de alcoholconsumptie kunnen afnemen. (126)
Geschreven door: Dhr. S. Ketzer BSc. (Universiteit Utrecht, Farmaceutische Wetenschappen)
Referentielijst:
22. Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C. Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. 5th ed. Kansas City: Lippincott Williams & Wilkins; 2002.
104. Rothman RB, Blough BE, Baumann MH. Dual dopamine/serotonin releasers as potential medications for stimulant and alcohol addictions. Aaps J. 2007;9(1):E1-10.
122. Boonstra MH. Medicamenteuze behandeling van alcoholverslaving: De moeizame strijd. Pharmaceutisch Weekblad. 2001;130(40):1498-501.
123. Kranzler HR. Pharmacotherapy of alcoholism: gaps in knowledge and opportunities for research. Alcohol Alcohol. 2000 Nov-Dec;35(6):537-47.
124. Jung YC, Namkoong K. Pharmacotherapy for alcohol dependence: anticraving medications for relapse prevention. Yonsei Med J. 2006 Apr 30;47(2):167-78.
125. Castro LA, Baltieri DA. [The pharmacologic treatment of the alcohol dependence]. Rev Bras Psiquiatr. 2004 May;26 Suppl 1:S43-6.
126. Spanagel R, Kiefer F. Drugs for relapse prevention of alcoholism: ten years of progress. Trends Pharmacol Sci. 2008 Mar;29(3):109-15.
127. Graham R, Wodak AD, Whelan G. New pharmacotherapies for alcohol dependence. Med J Aust. 2002 Jul 15;177(2):103-7.
128. Heilig M, Egli M. Pharmacological treatment of alcohol dependence: target symptoms and target mechanisms. Pharmacol Ther. 2006 Sep;111(3):855-76.
129. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Corticotropin-releasing factor 1 antagonists selectively reduce ethanol self-administration in ethanol-dependent rats. Biol Psychiatry. 2007 Jan 1;61(1):78-86.