Angst (farmacotherapie)
Bij angst gebruikte men enkele jaren geleden eigenlijk pas medicijnen bij de ernstigste gevallen; dus als de symptomen de persoon in het dagelijks leven ernstig belemmeren. (115) Een uitzondering was dat er ook geneesmiddelen werden gebruikt als profylaxe voor paniekaanvallen. Maar tegenwoordig kan ook farmacotherapie eerste keus zijn boven gedragstherapie. (116) Bij mensen die in het verleden een verslaving hebben gekend, kan farmacotherapie beter vermeden worden. (115) Toch is angst nog steeds vaak onderbehandeld. (117)
De belangrijkste klassen anxiolytica zijn de volgende:
- benzodiazepines, de belangrijkste groep
- buspiron, een 5-HT1A receptor antagonist
- de β-adrenoreceptor antagonisten, ze worden gebruikt voor de behandeling van bepaalde vormen van angst en zijn vooral gericht op fysieke symptomen, zoals zweten, tremor en tachycardie, bijvoorbeeld propanolol
- barbituraten, deze zijn hedendaags obsoleet; ze zijn verdrongen door de benzodiazepines
- overige geneesmiddelen, deze worden niet langer aanbevolen, maar worden zeer af en toe nog wel eens voorgeschreven, bijvoorbeeld chloralhydraat, meprobamaat en methaqualon (8)
Benzodiazepines bestaan uit een zevendelige ring die gekoppeld is aan een aromatische ring met vier inwisselbare groepen die gemodificeerd kunnen worden zonder verlies van activiteit. (8) De farmacofoor is te zien in figuur 60. Ongeveer twintig benzodiazepines zijn geregistreerd voor klinisch gebruik. Ze zijn gelijk qua farmacologische effecten, maar er zitten wel verschillen in selectiviteit. (8)
Figuur 60: De farmacofoor van benzodiazepines (118)
Benzodiazepines werken selectief op de GABAA receptor, die dus de snelle remmende synaptische transmissie in het centrale zenuwstelsel medieert. (8) Benzodiazepines zorgen ervoor dat koppeling van GABA aan deze receptor een grotere respons opwekt door de opening van de door GABA geactiveerde chloridekanalen te vergemakkelijken. Ze binden specifiek aan een regulerend gedeelte van de receptor, dus op een andere plaats dan GABA, en werken allosterisch, resulterend in een grotere affiniteit van GABA voor de GABAA receptor. Om precies te zijn binden benzodiazepines aan de α-subunit. (9) Hierdoor wordt de affiniteit van de β-subunit voor GABA vergroot. De γ-subunit is benodigd voor deze binding. De kanalen blijken vaker open te gaan, maar er is geen verandering in overdracht of openingsduur waargenomen. (8) Het gaat vooral om GABAA receptoren in de amygdala, maar ook de koppeling van benzodiazepines aan andere GABAA receptoren in het angstcircuit heeft als effect het verminderen van angst. (9)
Er zijn ook veel perifere bindingsplaatsen in diverse weefsels voor benzodiazepines, die niet geassocieerd zijn met GABA receptoren, maar de functies en het farmacologisch belang hiervan zijn onbekend. (8)
Naast het verminderen van angst hebben benzodiazepines nog andere effecten, zoals het verminderen van agressie, sedatie en ze worden gebruikt als anti-epilepticum. (8)
Ongewenste effecten die kunnen optreden zijn: toxische effecten door acute overdosering, tolerantie en afhankelijkheid en bijwerkingen. (8) Bijwerkingen zijn bijvoorbeeld verwarring, slaperigheid, verstoorde coördinatie en geheugenverlies. Benzodiazepines mogen niet voor periodes langer dan een paar weken achter elkaar worden voorgeschreven, want anders treedt afhankelijkheid op en zorgen fysieke en psychologische onthoudingsverschijnselen ervoor dat de patiënt veel moeite heeft met het stoppen van het gebruik. Benzodiazepines met een hoge affiniteit voor de receptor en een korte halfwaardetijd veroorzaken eerder afhankelijkheid. (119) Toch worden deze medicijnen met hoge affiniteit wel gebruikt bij de paniekstoornis. (119)
Het onthoudingssyndroom bij benzodiazepines bestaat uit:
- typische angstsymptomen, zoals trillen, paniek, duizeligheid, gevoel van depressie en hartkloppingen
- symptomen van perceptuele verstoring, zoals depersonalisatie, derealisatie, hypersensitiviteit, verstoorde perceptie van hoogte en diepte en tinnitus (oorsuizen)
- epileptische aanvallen, in staat van verwarring geraken en paranoïde psychotische aanvallen (115)
Buspiron bereikt pas na enkele weken zijn effect via down-regulatie van de 5-HT1A receptor. (8) De belangrijkste bijwerkingen zijn misselijkheid, duizeligheid, hoofdpijn en rusteloosheid. Deze bijwerkingen zijn minder erg dan die van benzodiazepines. (8)
De reden dat barbituraten niet meer als anxiolytica gebruikt worden, is dat, als ze in hoge doseringen gegeven worden, ze tot de dood kunnen leiden door respiratoire en cardiovasculaire onderdrukking. (8) Ook barbituraten werken op de GABAA receptor, maar binden weer op een andere plaats en hun actie is minder specifiek. Barbituraten verhogen niet alleen de frequentie van het openen van de chloridekanalen, maar verlengen ook de openingsduur. (9) Andere nadelen van barbituraten zijn, dat ze ook tolerantie en afhankelijkheid kunnen veroorzaken en ze induceren de synthese van cytochroom P450 en conjugerende enzymen. Hierdoor bezitten ze vele geneesmiddelinteracties. (8)
De antihistaminica kunnen gebruikt worden bij vormen van milde angst. (115)
Antipsychotica worden ook wel eens gebruikt om angstsymptomen te behandelen, maar dit is vaak bij comorbide aandoeningen, bijvoorbeeld bij personen met een verslaving of zeer agressieve individuen. (119)
Alcohol wordt als zelfzorgmiddel gebruikt, want dit is, zoals we eerder gezien hebben, ook in staat om de werking van GABA te bevorderen. (9)
Antagonisten van de NMDA receptor zouden ook een mogelijke behandeling zijn, maar ze beïnvloeden het gedrag en bezitten serieuze bijwerkingen. (95) Ook stoffen die op de AMPA receptor aangrijpen zouden veelbelovend kunnen zijn. (95)
In figuur 61 staan de gebruikelijke klassen anxiolyitca opgesomd en wordt kort hun werkingsmechanisme nogmaals genoemd. En in de figuur daaronder staan bepaalde eigenschappen (hoe snel ze werken, bijwerkingen, risico op afhankelijkheid, effectiviteit en indicatie) van anxiolytica die een rol spelen bij de keuze welk middel voor te schrijven.
Figuur 61: De classificatie van anxiolytica (115)
Figuur 62: Vergelijking van eigenschappen van anxiolytica die van belang zijn bij het maken van de keuze van behandeling (115)
Bij de verschillende angststoornissen wordt ook verschillende medicatie toegepast. (9) Bij de behandeling van alle angststoornissen is het belangrijk een langere periode te behandelen en niet meteen te stoppen als de symptomen verdwenen zijn; er is namelijk een grote kans op terugval. (120) De medicatie dient dan ook uiteindelijk rustig afgebouwd te worden. Bij het switchen van het ene middel naar het andere moet er soms een ‘wash-out’ periode ingelast worden, vanwege eventuele interacties tussen de geneesmiddelen. Sommige antidepressiva hebben namelijk zeer lange halfwaardetijden. (116)
Bij acute angst worden benzodiazepines gegeven. (9)
Gegeneraliseerde angststoornis wordt behandeld met antidepressiva en benzodiazepines. (9) Het antidepressivum mag een TCA zijn. (119) De SNRI venlafaxine (met vertraagde afgifte) wordt bij gegeneraliseerde angststoornis gebruikt. (117) Ook buspiron wordt gebruikt bij gegeneraliseerde angststoornis. (119)
Het doel van de behandeling van de paniekstoornis is het verminderen van het aantal en de ernst van paniekaanvallen en een afname van het vermijdingsgedrag bewerkstelligen. (121) Er zijn twee benzodiazepines die bij paniekstoornis gebruikt worden, namelijk alprazolam en clonazepam. De paniekstoornis wordt ook met bepaalde antidepressiva behandeld. (9) Bij de paniekstoornis zijn antidepressiva en benzodiazepines even effectief. (119) Bij de antidepressiva is er minder kans op het ontstaan van afhankelijkheid, maar het effect is pas na enkele weken merkbaar. Zowel TCA’s, SSRI’s en MAOI’s kunnen bij paniekstoornis gebruikt worden. Agorafobie is lastig te verhelpen met behulp van mediactie. (120)
Posttraumatische stressstoornis blijkt zeer lastig te behandelen met geneesmiddelen, maar antidepressiva zijn in geringe mate effectief. (9) Het gaat hier dan vooral om de MAOI’s en de SSRI’s. (9)
Bij de sociale fobie worden vaak β-blokkers voorgeschreven. (9) Verder worden benzodiazepinen, MAOI’s , SSRI’s en andere antidepressiva gebruikt bij sociale fobie. (121) Bij obsessieve compulsieve stoornis worden SSRI’s en clomipramine (een TCA) voorgeschreven. (9) De specifieke fobie wordt doorgaans niet met geneesmiddelen behandeld. (9)
Comorbiditeit met depressie komt geregeld voor. Behandeling met een antidepressivum ligt dan voor de hand. (120) Als angst samen voorkomt met alcoholisme is behandeling met benzodiazepines mogelijk, maar dit is maar voor korte duur en mag alleen tijdens de onthoudingsperiode van alcohol gebruikt worden. (97) Om deze reden is het vaak beter om eerst andere farmacotherapieën te proberen. (97)
In figuur 63 zijn andere aangrijpingspunten voor mogelijke anxiolytica te zien. (93) In de tabel staan aangrijpingspunten die eerder bij angst besproken zijn, zoals het opioïdesysteem, NMDA receptoren en het geheugen. (93)
Figuur 63: Experimentele medicatie voor angststoornissen (eCB = endocannabinoïde, LVGCC = L-type spanningsafhankelijke calciumkanalen, vlPAG = ventrolaterale kwadrant van het Periaqueductale grijs, NE =noradrenaline) (93)
Geschreven door: Dhr. S. Ketzer BSc. (Universiteit Utrecht, Farmaceutische Wetenschappen)
Referentielijst:
8. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology. 5th ed: Elsevier Limited Churchill Livingstone; 2003. p. 603-4.
9. Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC. Molecular Neuropharmacology, A Foundation for Clinical Neuroscience. 1st ed: McGraw-Hill Companies; 2001. p. 364-5.
93. Garakani A, Mathew SJ, Charney DS. Neurobiology of anxiety disorders and implications for treatment. Mt Sinai J Med. 2006 Nov;73(7):941-9.
95. Degroot A, Treit D. Septal GABAergic and hippocampal cholinergic systems interact in the modulation of anxiety. Neuroscience. 2003;117(2):493-501.
97. The Mental Health & Alcohol Misuse Project (MHAMP). Factsheet 4: Anxiety Disorders and Alcohol Misuse.
98. Langen B, Fink H. Anxiety as a predictor of alcohol preference in rats? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004 Sep;28(6):961-8.
115. Tyrer P. Pharmacotherapy for anxiety disorders: using the available drugs. Advances in Psychiatric Treatment. 1997;3:72-8.
116. Jordens AJG. NHG-Standaard Angststoornissen (eerste herziening): Gedeelde eerste plaats voor farmacotherapie. Pharmaceutisch Weekblad. 2004;139(45):1498-501.
117. Allgulander C, Hirschfeld RM, Nutt DJ. Long-term treatment strategies in anxiety disorders. Psychopharmacol Bull. 2002 Summer;36 Suppl 2:79-92.
118. Farmacofoor benzodiazepines. http://en.wikipedia.org/wiki/Image:Benzodiazepine_core_structure.png. Geraadpleegd op 03-03-2008.
119. Cowen PJ. Pharmacotherapy for anxiety disorders: drugs available. Advances in Psychiatric Treatment. 1997;3:66-71.
120. Ballenger JC. Current treatments of the anxiety disorders in adults. Biol Psychiatry. 1999 Dec 1;46(11):1579-94.
121. Boer den JA, Vliet van IM, Westenberg HGM, Slaap BR, Megen van HJGM. Farmacotherapie bij patiënten met angststoornissen. Pharmaceutisch Weekblad. 1997;132(18):578-89.