COPD: Corticosteroïden
Tot voor kort ging men er vanuit dat langdurige behandeling van COPD met inhalatiecorticosteroïden, evenals bij de behandeling van astma, gunstig zou zijn voor de prognose op de langere termijn.
In de praktijk blijkt echter dat de effecten van inhalatiecorticosteroïden bij astma veel sterker zijn dan bij COPD. Klinische studies duiden er op dat bij COPD de daling van de longfunctie nauwelijks wordt beïnvloed. Met betrekking tot andere parameters zoals het aantal (en de ernst) van exacerbaties en de kwaliteit van het leven worden vaak wel gunstige effecten gezien. Deze gunstige effecten blijken echter grote inter-individuele verschillen te vertonen. Sommige COPD-patiënten vinden totaal geen baat bij de behandeling met inhalatiecorticosteroïden, terwijl bij andere patiënten significante verbeteringen worden waargenomen.
Waar deze verschillen in respons op berusten is vooralsnog niet duidelijk. Het vermoeden gaat uit naar verschillen in aanwezigheid van een astmatische component bij de responderende groep COPD-patiënten. Tevens was al bekend dat bij de ene COPD-patiëntenpopulatie tijdens een exacerbatie ook eosinofielen-infiltratie optreedt, terwijl dit bij een andere patiëntengroep niet optreedt.
Zoals reeds in Hoofdstuk 3 uitgebreid aan de orde is gekomen verschilt het onderliggende ontstekingmechanisme bij astma sterk van dat bij COPD. Derhalve zullen ook de aangrijpingspunten van corticosteroïden bij astma respectievelijk COPD verschillen.
Het werkingsmechanisme van corticosteroïden bij astma is nog niet exact bekend. Corticosteroïden hebben een ontstekingsremmende werking, verminderen de gevoeligheid van weefselreceptoren voor ontstekings- en bronchusvernauwende mediatoren en hebben een stabiliserende invloed op slijmvliezen, vaatwanden en celmembranen ( zie Figuur 53 ).
|
|
Figuur 53. Glucocorticoïdreceptoren komen wijd verspreid voor in de luchtwegen en zijn tevens aanwezig op ontstekingscellen en structurele cellen die betrokken zijn bij het astmatisch ontstekingsproces.
|
|
Figuur 54. Luchtweg epitheelcellen vormen waarschijnlijk het belangrijkste doel van geïnhaleerde corticosteroïden, die een heel scala aan inflammatoire genen uit kunnen schakelen.
Over het werkingsmechanisme van corticosteroïden bij COPD is nog minder bekend. Bij de sub-populatie COPD-patiënten met een astmatische component, zal (een deel van) het effect worden bereikt via bovenstaand mechanisme.
Het gunstige effect op het aantal exacerbaties kan bij patiënten bij wie tijdens een exacerbatie eosinofielen-infiltratie optreedt worden verklaard door remming van deze infiltratie door de corticosteroïden.
Bij COPD-patiënten vertonen de epitheelcellen een verhoogde productie van cytokinen, zoals IL-8 en IL-6. In in vitro experimenten met epitheelcellijnen van rokers, blijken de corticosteroïden deze verhoogde cytokinenproductie af te zwakken ( zie ook Figuur 54). Bovendien verlagen de corticosteroïden de expressie van ICAM-1, dat de fysiologische receptor is van het humane rhinovirus. Het lijkt er dus op dat de luchtwegepitheelcellen een belangrijke rol spelen bij de virus-geïnduceerde ontstekingen, die voor een belangrijk deel verantwoordelijk zijn voor de exacerbaties.
Verder onderzoek zal noodzakelijk zijn om het werkingsmechanisme en de plaats van corticosteroïden bij COPD op te helderen.
5.8.2 Bijwerkingen
De belangrijkste bijwerkingen bij tracheale toediening zijn dysfonie (heesheid en keelpijn) door lokale myopathie van de musculatuur van de glottis. Door dosisreductie (bij astma) en gebruik van een voorzetkamer zullen deze klachten meestal verdwijnen. De inhalatie leidt, door afname van de lokale weerstand van het slijmvlies tegen infecties, bij circa 5% van de patiënten tot orale candidiasis Bij gebruik van hogere doses neemt dit percentage toe. De afwijkingen blijven in de regel beperkt tot de orofarynx, hoewel uitbreiding naar de oesophagus is beschreven. Ze kunnen meestal worden voorkomen door na iedere inhalatie de mond te spoelen met water (en uitspugen van de vloeistof).
Door resorptie via de long en/of vanuit de orofarynx kunnen systemische effecten optreden zoals groeivertraging, veranderingen van de endogene cortisolspiegels en het botmetabolisme. De totale hoeveelheid geresorbeerd geneesmiddel is bepalend voor het bijwerkingenprofiel. Bij volwassenen zijn bij doseringen tot 800 µg beclometason/budesonide of 500 µg fluticason de systemische effecten klinisch verwaarloosbaar. Langdurig gebruik van hoge doseringen kan leiden tot systemische effecten als remming bij nierschorsfunctie, verminderde botdichtheid, cataract en glaucoom.
Wat betreft de beïnvloeding van de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as moet rekening worden gehouden met grote interindividuele verschillen. In het algemeen kan worden gesteld dat bij hoge doseringen een dosisafhankelijke afname van de cortisolwaarden kan optreden.
Nog niet duidelijk is wat het effect is van langdurige toediening van inhalatiecorticosteroïden bij kinderen op de botdichtheid. Klinisch relevante schadelijke effecten van inhalatiecorticosteroïden op botmetabolisme en botdichtheid zijn bij kinderen niet beschreven. Er zijn aanwijzingen dat er een verband is tussen de dosering en de botdichtheid bij vrouwen. Ook blijkt uit de verschillende onderzoeken (bij volwassenen) een dosisafhankelijke afname van de serum-osteocalcineconcentratie te kunnen optreden. De betekenis hiervan op de botkwaliteit op langere termijn is nog onduidelijk.
De veiligheid van hoge doseringen inhalatiecorticosteroïden op lange termijn zal nog moeten worden aangetoond.
5.8.3 Overwegingen
Behandeling van COPD met inhalatiecorticosteroïden dient te worden beperkt tot strikte indicaties. Bij patiënten met COPD met astma en/of atopie in de voorgeschiedenis of zonder een voorgeschiedenis van roken is een proefbehandeling met inhalatiecorticosteroïden aangewezen. Bij subjectieve verbetering na drie tot zes maanden wordt de behandeling voortgezet. Bij afwezigheid daarvan wordt de behandeling gestaakt. Bij frequente exacerbaties (3 of meer per jaar of in de voorafgaande winterperiode) kan gekozen worden tussen een proefbehandeling met een hoge dosis inhalatiecorticosteroïden bij patiënten met (matig) ernstig COPD of acetylcysteïne . Bij afname van het aantal exacerbaties (beoordeeld na 12 maanden en gemeten aan het aantal kuren orale steroïden of antibiotica of ziekenhuisopnames wegens COPD) wordt de behandeling voortgezet; bij afwezigheid daarvan wordt de behandeling gestaakt.
Voor de indicatie COPD zijn fluticason en de combinaties budesonide/formoterol en fluticason/salmeterol geregistreerd. Fluticason is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van matig tot ernstig COPD en de beide combinatiepreparaten voor de symptomatische behandeling van ernstig COPD (FEV1 < 50% voorspeld) en een voorgeschiedenis van herhaalde exacerbaties, waarbij de gebruikelijke behandeling met langwerkende bronchusverwijders onvoldoende effect heeft.
Voor de behandeling van astma en COPD zijn verschillende combinatiepreparaten beschikbaar. Het voordeel van dit soort preparaten zouden het eenvoudiger gebruik en toename van de therapietrouw zijn. Een probleem bij de beoordeling van de therapietrouw met inhalatiemiddelen bij astma en COPD is dat de patiënt veelal een ander idee heeft van zijn gebruik van deze middelen dan zijn werkelijk gebruik is. Of het gebruik van een vaste combinatie de therapietrouw bevordert, is wellicht te verwachten maar echter nog niet echt aangetoond.
Toepassing van een combinatiepreparaat komt in aanmerking indien de benodigde doseringen van afzonderlijke componenten overeenkomen met die in het combinatiepreparaat.
Combinaties van een ß2-Sympathicomimeticum (fenoterol, salbutamol) met ipratropium zijn beschikbaar voor toepassing bij COPD en combinaties van een langwerkend ß2-Sympathicomimeticum en een inhalatiecorticosteroïd (salmeterol + fluticason, formoterol + budesonide) voor de onderhoudsbehandeling van persisterend astma of eventueel voor de behandeling van ernstig COPD.
Bij COPD zijn ter vermindering van de bestaande bronchusobstructie ß2-sympathicomimetica of ipratropium middelen van eerste keus. Bij onvoldoende effect kan worden overgegaan op een gecombineerde behandeling.