COPD: Sympathicomimetica
5.5.1 Werkingsmechanisme
De toepassing bij astma en COPD berust op de bronchusverwijdende werking van sympathicomimetica. Dit is slechts één facet van het werkingspatroon (zie Figuur 51). Sympathicomimetica kunnen inwerken op a- en/of ß-receptoren: a-adrenerge effecten zijn constrictie van de arteriële vaten in de huid, het splanchnicus-gebied en de slijmvliezen, ß-adrenerge effecten zijn toename van de kracht en frequentie van de hartcontracties, relaxatie van glad spierweefsel en sterke verwijding van de arteriële vaten in spieren en slijmvliezen. ß-Sympathicomimetica vertonen een zekere voorkeur voor hetzij ß1-, hetzij ß2-receptoren.
Fenoterol, formoterol, salbutamol, salmeterol en terbutaline hebben voornamelijk een ß2-effect, efedrine heeft zowel a- als ß-effecten. Bronchusverwijding wordt als een ß2-adrenerg effect aangemerkt. Tot de ß1-adrenerge effecten wordt ondermeer gerekend de werking op het hart.
 |
Figuur 51. Effecten van geïnhaleerde ß2-agonisten op de luchtwegen. De belangrijkste werking is de directe relaxatie van het glad spierweefsel van de grote en kleinere luchtwegen, maar ook kunnen zij effect sorteren via ß2-receptoren op andere cellen. Infiltrerende ontstekingscellen hebben eveneens ß2-receptoren op hun celoppervlak, maar deze receptoren worden snel gedesensitiseerd, waardoor er geen aanhoudende anti-inflammatoire effecten optreden.
Tevens beschermen ß2-Sympathicomimetica tegen bronchoconstrictie ten gevolge van broncho-constrictieve stimuli.
Er zijn aanwijzingen dat bij langdurig gebruik van ß2-Sympathicomimetica de gevoeligheid van de ß-receptoren kan afnemen (“down regulation”) of hun aantal verminderen. Een ander aspect is dat bij continu gebruik van ß2-Sympathicomimetica bij de behandeling van astma, de longfunctie op lange termijn als gevolg van het ziekteproces kan afnemen, hetgeen niet het geval is bij gelijktijdig gebruik van preventief werkende middelen zoals inhalatiecorticosteroïden. ß2-Sympathicomimetica verminderen de hyperreactiviteit bij astma niet. Bij monotherapie kan de hyperreactiviteit toenemen door het onbehandeld laten van de ontstekingscomponent. Dit zijn redenen om bij de behandeling van astma terughoudend te zijn met een monotherapie van continu ß2-sympathicomimetica en deze bij voorkeur slechts ‘incidenteel’ te gebruiken of in combinatie met preventief werkende middelen.
Formoterol en salmeterol zijn langwerkende ß2-Sympathicomimetica, die geregistreerd zijn voor de onderhoudsbehandeling van astma dat onvoldoende reageert op de behandeling met corticosteroïden per inhalatie en zo nodig bronchodilatatoren en voor COPD. Formoterol is tevens geregistreerd voor de profylaxe van door inspanning of koude wind geïnduceerd bronchospasme. Voor zowel formoterol als salmeterol is geen overtuigend ontstekingsremmend effect aangetoond. Beide stoffen moeten dan ook in ieder geval bij astma worden gecombineerd met inhalatiecorticosteroïden.
Het molecuulgedeelte van salmeterol dat interfereert met de ß2-receptor is identiek aan salbutamol. De langdurige werking wordt veroorzaakt door de lange lipofiele zijketen. Verondersteld wordt dat deze keten zich bindt aan een “exoreceptor-site” in de buurt van de ß2-receptor. Na eenmalige inhalatie volgt bronchodilatatie gedurende ten minste 12 uur. Formoterol zou zijn langdurige werking te danken hebben aan zijn hoge receptoraffiniteit in combinatie met hoge lipofiliteit.
Nog niet duidelijk is wat de gevolgen zijn van het gebruik van langwerkende ß2-Sympathicomimetica voor de werkzaamheid en dosering van kortwerkende ß2-Sympathicomimetica.
5.5.2 Farmacokinetiek
Niet alleen zijn er bij sympathicomimetica verschillen in het adrenerge werkingspatroon maar (mede afhankelijk van de toedieningswijze per os of per inhalatie) ook de snelheid waarmee bronchusverwijding optreedt, evenals de graad en de duur van de bronchospasmolytische werking. ß2-Sympathicomimetica per inhalatie toegediend hebben de voorkeur boven orale toedieningsvormen, omdat eenzelfde bronchospasmolytisch effect wordt bereikt met een veel lagere dosis en tevens de kans op systemische effecten veel kleiner is. Bovendien treedt na inhalatie het effect snel in, terwijl dit na orale toediening ten minste een uur duurt.
Salmeterol en formoterol verschillen door een langere werkingsduur tot ongeveer twaalf uur van salbutamol, terbutaline of fenoterol die een werkingsduur van maximaal vijf à zes uur hebben.
De longdepositie na tracheale toediening van ß2-Sympathicomimetica is afhankelijk van factoren zoals o.a. inspiratiekracht, inhalatietechniek en toedieningsvorm en kan variëren van ca. 10% bij dosisaërosolen tot ca. 23% bij turbuhalers.
5.5.3 Bijwerkingen
Wanneer ß-Sympathicomimetica worden toegepast als bronchospasmolytica, zijn de effecten op het hart- en vaatstelsel (toename van polsfrequentie, hartminuutvolume, vasodilatatie) ongewenst. De invloed op de circulatie kan tot gevolg hebben dat een grotere hoeveelheid bloed passeert door longgedeeltes die een slechte gaswisseling hebben. Hoewel de longventilatie onder invloed van ß-Sympathicomimetica verbetert, kan de bloeddoorstroming in slecht geventileerde alveoli toenemen waardoor de hypoxie (die bij obstructieve longaandoeningen vaak aanwezig is) wordt versterkt. Hypoxie heeft mede tot gevolg dat de gevoeligheid van het hart voor het sympathicomimeticum wordt vergroot. De maximaal bereikbare afname van de bronchusobstructie is bij de diverse sympathicomimetica vrijwel even groot, zij het dat de vereiste dosis verschilt.
Sympathicomimetica met overwegend ß2-adrenerge werking, zoals fenoterol, formoterol, salbutamol, salmeterol en terbutaline, hebben in het algemeen weinig invloed op de polsfrequentie en de bloeddruk. Bij hoge doseringen of bij frequente toepassing treden ook bij deze stoffen tremoren van de handen, hoofdpijn, duizeligheid en misselijkheid op. Hoge doses kunnen tevens leiden tot hypokaliëmie, tachycardie en aritmie. Na inhalatie zijn minder bijwerkingen te verwachten dan na oraal gebruik, doordat de lagere dosis van de inhalatie een lagere bloedconcentratie geeft met als gevolg minder bijwerkingen. Efedrine kan reeds in lage dosering bij gevoelige patiënten tot slapeloosheid, tremor, onrust en mictiestoornissen leiden.
Als tekenen van overdosering aanwezig zijn, dienen de doses te worden verlaagd of de toediening gestaakt. Zo nodig kan men overgaan op een medicament uit een andere groep. Het gebruik van (uitsluitend cardio-selectieve) ß-blokkers als antidotum kan in reserve worden gehouden.
5.5.4 Overwegingen
Bij gebruik van sympathicomimetica gaat de voorkeur uit naar die met overwegend ß2-adrenerge werking en heeft toediening per inhalatie in de vorm van dosisaërosol, poeder of verneveloplossing de voorkeur boven orale toediening. Hiermee wordt eenzelfde effect verkregen met minder bijwerkingen en bovendien treedt de therapeutische werking sneller in.
Kortwerkende ß2-Sympathicomimetica komen in de eerste plaats in aanmerking bij incidentele bronchospasmen.
Bij COPD kunnen langwerkende ß2-Sympathicomimetica met name worden toegepast, indien ondanks continu gebruik van kortwerkende ß2-Sympathicomimetica de nachtrust door dyspnoe wordt verstoord.