COPD: Xanthinederivaten
5.6.1 Werkingsmechanisme
Xanthinederivaten zoals theofylline brengen verwijding van de bronchi teweeg. Op cellulair niveau hebben zij de volgende effecten: translokatie van intracellulair calcium, verhoging van de concentratie intracellulair cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) door remming van het enzym fosfodiësterase en blokkade van de adenosinereceptoren. De werking van theofylline wordt ook wel in verband gebracht met een positief effect op de samentrekking van het diafragma.
De bronchusverwijdende werking van theofylline is slechts één facet van het complexe werkingspatroon. Daarnaast heeft theofylline een positief-chronotrope en -inotrope werking op het hart, een kortdurend zwak diuretisch effect, een vaatverwijdend en een centraal stimulerend effect, met name op het ademcentrum. Er zijn onvoldoende aanwijzingen dat theofylline de bronchiale hyperreactiviteit vermindert.
Het bronchusverwijdend effect van theofylline is afhankelijk van de plasmaconcentratie. Vanaf 5 mg/l is een lichte verbetering van de longfunctie waarneembaar.
5.6.2 Farmacokinetiek
De resorptie van theofylline is na orale toediening gewoonlijk goed. De farmaceutische vorm kan echter wel de snelheid en mate van resorptie beïnvloeden. Ook het innemen met voedsel kan de resorptie verminderen. Aanbevolen wordt om theofylline steeds op hetzelfde tijdstip ten opzichte van de maaltijd in te nemen.
Theofylline wordt voor 90% in de lever gemetaboliseerd. Diverse factoren beïnvloeden de metabole klaring. Door interactie met een groot aantal geneesmiddelen kan het levermetabolisme worden versneld of geremd.
Roken versnelt het metabolisme aanzienlijk. Bij leverfunctiestoornissen, hartfalen, ernstige bronchusobstructie en acute virale infecties kan de metabole klaring verlaagd zijn. Ook bij ouderen is de klaring afgenomen. Er bestaat een grote interindividuele variabiliteit, zeker in relatie tot de leeftijd.
Hieruit blijkt dat (om grote schommelingen in de serumspiegel te voorkomen) de doseringsfrequentie niet te laag mag zijn. Daarom verdienen de preparaten met gereguleerde afgifte de voorkeur.
Gezien de geringe therapeutische breedte en de grote variatie in klaringssnelheid is instelling op basis van de serumspiegel, zeker bij ouderen en bij lever- en nierfunctiestoornissen, zeer wenselijk en in acute situaties zelfs noodzakelijk.
5.6.3 Bijwerkingen
Het optreden van bijwerkingen hangt in het algemeen samen met de hoogte van de serumspiegel. Soms kunnen echter al bij subtherapeutische spiegels bijwerkingen optreden. Vaak komen maag-darmstoornissen (misselijkheid, braken) voor, voornamelijk in de beginfase van de behandeling. Verder kunnen optreden hoofdpijn en prikkelbaarheiden; bij hoge serumspiegels (lever- en/of nierfunctiestoornissen) tachycardie en ventriculaire extrasystolie. Bij toxische serumspiegels (> 20 mg/l) zijn convulsies beschreven. Kinderen neigen hiertoe sterker dan volwassenen. Na te snelle intraveneuze toediening kunnen hypotensie, tachycardie, aritmieën en zelfs hartstilstand optreden.
Tabel 11: Eliminatie van theofylline
|
Leeftijd |
T½ theofylline |
|
pasgeborenen |
17 uur |
|
1–12 maanden |
14 uur |
|
1–9 jaar |
3 uur |
|
Kinderen > 9 jaar |
3½–6½ uur |
|
volwassenen, niet-rokers |
8 uur |
|
volwassenen, rokers |
5 uur |
|
ouderen |
9 uur |
De optimale serumspiegel voor theofylline ligt ongeveer bij 10 mg/l (5–20 mg/l). Bij een hogere spiegel nemen de bijwerkingen sterker toe dan het therapeutisch effect. Bij patiënten bij wie men met de gebruikelijke dosering geen of onvoldoende resultaat bereikt, verdient het aanbeveling de dosis niet te verhogen zonder controle van de serumspiegel.
5.6.4 Overwegingen
Theofyllinepreparaten zijn geen middelen van eerste keus vanwege de geringe therapeutische breedte en daardoor de noodzaak tot frequente serumspiegelbepaling.
Bij de keuze van een preparaat uit deze groep is men ondermeer afhankelijk van de klinische situatie en van de leeftijd van de patiënt. Bij zeer ernstige, acute bronchospastische aandoeningen bij volwassenen kan men theofylline intraveneus in een continu infuus toedienen. Deze behandeling wordt nog uitsluitend in het ziekenhuis toegepast.
Voor behandeling van bronchospasmen bij ernstig astma of COPD gaat, indien theofylline moet worden voorgeschreven, de voorkeur uit naar orale toediening van een retardpreparaat vanwege de constante resorptie en gelijkmatiger serumspiegels.
In het algemeen dient men te doseren aan de hand van serumspiegelbepalingen. Bij zeer oude patiënten en bij een slechte lever- en/of nierfunctie zijn serumspiegelbepalingen zeker onmisbaar. Ook bij rokers, gebruiksters van orale anticonceptiva en bij gelijktijdig gebruik van onder andere cimetidine, ciprofloxacine of erytromycine zijn serumspiegelbepalingen zinvol. Met name bij rokers zal om een adequate spiegel te bereiken de dosering hoger zijn dan bij niet-rokers.