Cannabis
3.1 Fysisch-chemische eigenschappen
Cannabis, ook wel marijuana, dope, wiet of hasj genoemd, is afkomstig van de plant Cannabis sativa. Cannabis bestaat uit ongeveer 66 cannabinoïde verbindingen (Hall and Solowij 1998; Ameri 1999; Freund, Katona et al. 2003; Pertwee 2004), waarvan Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) de belangrijkste psychotrofe verbinding is (figuur 15) (Adams and Martin 1996; Hall and Solowij 1998; Mechoulam, Fride et al. 1998; Ameri 1999; Palmer, Khanolkar et al. 2000; Nestler, Hyman et al. 2001; Freund, Katona et al. 2003; Piomelli 2003; Rang, Dale et al. 2003; Pertwee 2004; Di Marzo 2006).
De logP van Δ9-THC is 7,6 (PubChem Compound). De verbinding is dus zeer lipofiel. De pKa van de fenolische hydroxylgroep is 10,6 (PubChem Compound). In het menselijk lichaam zal Δ9-THC dus vrijwel uitsluitend in ongeladen vorm aanwezig zijn en biologische membranen kunnen passeren.
Toen ontdekt werd dat Δ9-THC bindt aan cannabinoïd (CB) receporen, werd aangenomen dat er ook zoiets moest zijn als een endogeen cannabinoïd systeem. Dit blijkt inderdaad het geval te zijn. Om de werking van Δ9-THC en de invloed op psychosen en antipsychotica goed te kunnen begrijpen, zal het endogene cannabinoïd systeem besproken worden.
3.2 Het endogene cannabinoïd systeem
3.2.1 Endogene cannabinoïden
Er zijn minstens twee endogene cannabinoïden geïsoleerd: anandamide en sn-2-arachidonoylamine (2-AG) (figuur 16). De synthese van anandamide is nog niet geheel opgehelderd, maar waarschijnlijk is het een proces dat uit twee stappen bestaat (figuur 17). Eerst wordt door een stijging in intracellulair Ca2+ een enzym, N-acetyl-transferase (NAT), geactiveerd. Dit enzym katalyseert de ‘transfer’ van arachidonzuur van een N-acetylfosfolipide naar fosfatidylethanolamine. De verbinding die zo ontstaat heet N-arachinoylfosfatidylethanolamine (PE). Vervolgens zou Ca2+-geactiveerd fosfolipase D het afsplitsen van de eicosanoïd anandamide van dit molecuul katalyseren (Nestler, Hyman et al. 2001; Freund, Katona et al. 2003; Piomelli 2003; Di Marzo 2006).
Wanneer neuronen actief worden, wordt er meer anandamide afgescheiden (Piomelli 2003). Dit proces is Ca2+-afhankelijk, maar het lijkt erop dat een aantal GPCR’s de afscheiding van anandamide ook kan stimuleren. Een voorbeeld hiervan is de D2-receptor: bij stimulatie neemt de anandamideconcentratie in het striatum van een rat met een factor 8 toe (Giuffrida, Parsons et al. 1999). Het achterliggende mechanisme is niet duidelijk, maar waarschijnlijk wordt via secundaire messengers de productie van anandamide verhoogd. Dit zal in ieder geval niet via remming van adenylaat cyclase zijn, aangezien cAMP NAT stimuleert (Piomelli 2003).
Ook de synthese van 2-AG is nog niet helemaal duidelijk. Waarschijnlijk zijn er twee syntheseroutes te onderscheiden (figuur 18). Bij de eerste route wordt fosfatidylinositol door fosfolipase C (PLC) omgezet in 1,2-diacylglycerol (DAG). DAG kan vervolgens door DAG-lipase (DGL) in 2-AG worden omgezet. Een alternatieve route bestaat uit omzettingen door fosfolipase A1 (PLA1) en lyso-PLC tot 2-AG. Aangezien de productie van 2-AG toeneemt bij hogere intracellulaire Ca2+-concentraties, is deze net als de productie van anandamide calciumafhankelijk (Freund, Katona et al. 2003; Piomelli 2003).
Anandamide en 2-AG hebben drie structuureigenschappen gemeen (zie figuur 16):
• een zeer hydrofobe vetzuurzijketen
• een amide (anandamide) of een ester (2-AG)
• een polaire groep
Deze structurele eigenschappen zijn vooral essentieel bij het transport over het membraan (zie 3.2.2). De concentratie 2-AG is gemiddeld over het gehele CNS ongeveer 170 maal groter dan die van anandamide. Dit is mogelijk een aanwijzing dat 2-AG niet alleen een rol speelt bij signaaltransmissie in het CNS, maar wellicht ook betrokken is bij de huishouding. Andere mogelijke endogene liganden van cannabinoïd receptoren zijn noladin ether, virodhamine en N-arachidonoyldopamine (Freund, Katona et al. 2003; Piomelli 2003).
3.2.2 Vrijkomen van endogene cannabinoïden
De precursors van anandamide en 2-AG bevinden zich in het fosfolipide plasmamembraan van postsynaptische neuronen. Na depolarisatie van de cel zullen anandamide en 2-AG snel het plasmamembraan verlaten en hun werking uitoefenen (Freund, Katona et al. 2003; Piomelli 2003). Hier treedt echter een probleem op. Zowel anandamide als 2-AG is zeer lipofiel (dit is ook de reden waarom ze in het membranen voorkomen en niet kunnen worden opgeslagen in synaptische blaasjes). Dit betekent dat deze verbindingen niet zoals de meeste neurotransmitters naar andere neuronen kunnen diffunderen door de waterige omgeving van neuronen. Er is aangetoond dat anandamide en 2-AG voornamelijk presynaptisch aangrijpen, dus moet er een mechanisme zijn dat deze endogene cannabinoïden uit het plasmamembraan vrijmaakt en naar presynaptische membranen transporteert. Dit mechanisme is nog niet opgehelderd, maar vet-bindende eiwitten spelen mogelijk een rol. Het transport kan dan mogelijk plaatsvinden via gefaciliteerde diffusie (Freund, Katona et al. 2003; Piomelli 2003).
3.2.3 Afbraak van anandamide en 2-AG
Fatty acid amide hydrolase (FAAH) is een intracellulair membraan-gebonden serine hydrolase dat anandamide hydrolyseert tot arachidonzuur en ethanolamine. 2-AG wordt waarschijnlijk afgebroken door monoacylglycerol lipase (MAGL). FAAH komt voornamelijk postsynaptisch voor, MAGL vaker presynaptisch (Dinh, Carpenter et al. 2002).
3.2.4 Cannabinoïd receptoren
Er zijn momenteel drie verschillende cannabinoïd receptoren te onderscheiden: CB1, CB2, en CB3. Allen zijn GPCR’s (Gi/o gekoppeld). De CB1-receptor en de splice-variant CB1A komt voornamelijk in de hersenen voor, met name op neuronen in de basale ganglia en cerebellum, en in iets mindere mate in de hippocampus, nucleus accumbens, striatum en cerebrale cortex (zie ook tabel 3) (Mechoulam, Fride et al. 1998; Ameri 1999; Nestler, Hyman et al. 2001; Freund, Katona et al. 2003; Piomelli 2003; Di Marzo 2006; Fergusson, Poulton et al. 2006). De distributie van de CB1-receptor in het CNS correleert goed met de cognitieve, affectieve en motorische effecten van cannabinoïden (Freund, Katona et al. 2003). De CB2-receptor, die maar voor 44% overeenkomt in aminozuursequentie met de CB1-receptor (Freund, Katona et al. 2003), komt voornamelijk voor in de milt, wat de immunosuppressieve effecten van Δ9-THC zou kunnen verklaren. Ook zijn ze aangetroffen op microglia in het CNS. De CB2-receptor is voor dit literatuuronderzoek niet relevant en zal daarom niet verder besproken worden. De functie van de CB3-recepor is nog vrijwel geheel onbekend.
2-AG bindt in tegenstelling tot anandamide aan CB1 en CB2-receptoren met gelijke affiniteit. Een ander groot verschil is dat 2-AG als volle agonist de CB1-receptor activeert, waar anandamide als een partiële agonist lijkt te werken (Freund, Katona et al. 2003).
Een en ander is samengevat in figuur 19.
3.2.5 Werkingsmechanisme en functie van het endogene cannabinoïd systeem en de invloed van Δ9-THC
Wat is het gevolg van binding van endogene cannabinoïden (of Δ9-THC) op de CB1-receptor? Er is anatomisch, fysiologisch en farmacologisch bewijs dat cannabinoïd receptoren, waaronder dus de CB1-receptor, voornamelijk presynaptisch gelokaliseerd zijn (Ameri 1999; Freund, Katona et al. 2003; Gardner 2005). Hierdoor vermoed men dat het endogene cannabinoïd systeem een soort terugkoppelingsmechanisme vormt voor andere neurotransmitters. De betrokken neurotransmitters zijn met name GABA, glutamaat en dopamine (Ameri 1999; Gardner 2005). De verschillende intracellulaire signalen die bij activatie van de CB1-receptor geactiveerd worden zorgen voor een scala van gebeurtenissen. De belangrijkste hiervan zijn remming van N- en P/Q-type Ca2+-kanalen, stimulering van het openen van K+-kanalen, remming van adenylaat cyclase (Ameri 1999; Nestler, Hyman et al. 2001; Freund, Katona et al. 2003; Piomelli 2003; Gardner 2005; Di Marzo 2006) en stimulering van kinases (Ameri 1999; Piomelli 2003; Gardner 2005) (met name MAP kinase) die tyrosine, serine en threonineresiduen in eiwitten fosforyleren (figuur 20 en 21) Elk van deze signalen lijkt een andere functie te hebben in het biologisch effect (Piomelli 2003).
De remming van N- en P/Q-type Ca2+-kanalen ontstaat waarschijnlijk door een directe interactie van de β-γ-subunit van de CB1-receptor met de kanalen (Ameri 1999; Wilson and Nicoll 2002). Omdat algemeen bekend is dat een relatief grote Ca2+-influx nodig is voor het vrijzetten van neurotransmitter, zal een afname in intracellulaire Ca2+-concentratie resulteren in een verminderde neurotransmitter afgifte. De activatie van twee verschillende K+-kanalen kan dit effect versterken, omdat dit ervoor zorgt dat de tijd van depolarisatie van de presynaptische axon verkort wordt. De remming van adenylaat cyclase via activatie van Gi/o-eiwitten zorgt voor een verminderde productie van cAMP. Er zijn meerdere receptoren die via hun eigen G-protein ‘pool’ adenylaat cyclase remmen, wat aangeeft dat er interacties mogelijk zijn tussen CB1 en andere Gi/o-gekoppelde GPCR’s. cAMP kan de genexpressie van cellen veranderen en zo veranderingen op de lange termijn induceren. Het is dan ook niet verrassend dat endocannabinoïden een invloed hebben op de ontwikkeling van verschillende typen synaptische plasticiteit (bijvoorbeeld Long-Term Potentiation (LTP) en Long-Term Depression (LTD) (Ameri 1999; Wilson and Nicoll 2002; Piomelli 2003; Lupica, Riegel et al. 2004; Gardner 2005) (zie ook 3.3).
Het effect van bindingen van endocannabinoïden en dus ook van Δ9-THC is een inhibitie van neurotransmitter afgifte (zie figuur 21).
Endogene cannabinoïden lijken in ieder geval betrokken te zijn bij regulering van het mesolimbisch systeem en bij bewegingen die gereguleerd worden door het extrapyramidaal systeem, gezien hun distributie (Muller-Vahl, Kolbe et al. 1999). Deze en andere hersengebieden kunnen dus worden beïnvloed door Δ9-THC. In paragraaf 3.3 zal worden besproken hoe Δ9-THC verschillende delen van de hersenen kan beïnvloeden.
3.3 Δ9-THC en hersensystemen
Δ9-THC zorgt ervoor dat de stemming waarin iemand verkeerd, versterkt kan worden. Meestal ontstaat een gevoel van euforie (Ameri 1999). Ook de waarneming kan verstoord raken; er ontstaat een ‘roes’. Dit uit zich bijvoorbeeld in meer intense beleving van muziek en het versterkt waarnemen van kleuren. Mensen kunnen waanbeelden krijgen. Het contact met de realiteit is dan gedeeltelijk onderbroken (Trimbos Instituut). Cannabis induceert zelf ook acute [sychosen (zie 5.3.1). Deze verschijnselen lijken op de positieve symptomen die psychotici ontwikkelen. Cannabis heeft een negatief effect op de prestaties bij geheugen- en cognitieve testen. Tevens werkt cannabis antinociceptief en hypothermisch, en heeft de stof invloed op de motorische activiteit (Ameri 1999).
Nu het endocannabinoïd systeem op intracellulair niveau beschreven is, zal worden ingegaan op de systemen waar endocannabinoïden een rol bij spelen en waar Δ9-THC invloed op uitoefent waardoor zijn farmacologisch effect tot stand komt. Δ9-THC heeft op zeer veel hersengebieden invloed. Het is daarom nuttig om juist die hersengebieden te bespreken waar Δ9-THC een voor dit onderzoek relevante werking heeft of mogelijk zou kunnen hebben:
1. het mesolimbisch systeem
2. de basale ganglia
3. de prefrontale cortex
De invloed van Δ9-THC op het mesolimbisch systeem wordt verantwoordelijk gehouden voor de verschillende symptomen die Δ9-THC kan induceren. Dit is dus van belang voor een eventuele invloed op het werkingsmechanisme van antipsychotica. De werking van Δ9-THC op basale ganglia kunnen van belang zijn vanwege de ernstige extrapyramidale bijwerkingen die antipsychotica veroorzaken. Tenslotte zorgen de effecten van clozapine op de PFC waarschijnlijk voor een verbetering van de negatieve en cognitieve symptomen; dus effecten van Δ9-THC hierop zijn mogelijk van belang.
3.3.1 Mesolimbisch systeem
Δ9-THC is een partiële agonist van de CB1-receptor en oefent daar zijn werking uit. De invloed van Δ9-THC op het VT en de NAc lijken essentieel. De neuronale circuits die hierbij een rol spelen komen voornamelijk voort uit een groep dopamine neuronen in het VT (figuur 22). Deze dopaminerge neuronen hebben axonen die projecteren op medium spiny neurons (MSN) in de NAc (ook wel ventrale striatum genoemd) en ook op neuronen in de PFC (Van Bockstaele and Pickel 1995; Ameri 1999; Gardner 2002; Freund, Katona et al. 2003; Lupica, Riegel et al. 2004; Gardner 2005). In het VT zijn ook GABA-erge neuronen aanwezig die projecteren naar de NAc (Van Bockstaele and Pickel 1995) en PFC (Carr and Sesack 2000; Nestler, Hyman et al. 2001). Aangezien het bekend is dat dopaminerge neuronen in het VT geremd worden door GABA-erge axon terminals die afkomstig zijn van lokale circuits, zou het kunnen zijn dat de GABA neuronen ook lokaal projecteren op dopaminerge neuronen via ‘axon collaterals’ (een soort afsplitsingen van axonen). Daarnaast ontvangt het VT nog andere inputs, zoals glutamaterge input van de frontale cortex, amygdala en subthalamic nucleus (Lupica, Riegel et al. 2004).
Δ9-THC veroorzaakt een verhoogde dopaminerge transmissie in het mesolimbisch systeem. Dit wordt verantwoordelijk gehouden voor de ‘belonende’ effecten van Δ9-THC op het VTA-NAc circuit (daarnaast is ook de globus pallidus is betrokken bij het circuit dat central staat bij het ‘belonende’ gevoel) (Ameri 1999; Gardner 2002; Freund, Katona et al. 2003; Lupica, Riegel et al. 2004). Er zijn geen CB1-receptoren aanwezig op dopaminerge neuronen (Herkenham, Lynn et al. 1991; Ameri 1999; Gardner 2002; Freund, Katona et al. 2003; Lupica, Riegel et al. 2004), waardoor een directe interactie uitgesloten is. Receptor-bindingsstudies concluderen dat er geen CB1-receptoren voorkomen in het VT, hoewel duidelijk de effecten zijn bewezen. Waarschijnlijk komen CB1-receptoren slechts op een klein aantal afferente terminals in het VT voor, maar kunnen zij de synaptische transmissie daar sterk beïnvloeden (Lupica, Riegel et al. 2004). De verhoogde dopamineconcentratie in de NAc wordt hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt door de remmende werking van Δ9-THC op GABA-erge terminals in het VTA, waardoor een disinhiberend effect op de dopaminerge neuronen ontstaat (Ameri 1999; Gardner 2002; Freund, Katona et al. 2003; Piomelli 2003; Lupica, Riegel et al. 2004; Gardner 2005). Het endogene opoïd systeem speelt hierbij een nog onbekende rol, aangezien de verhoogde dopaminerge transmissie van het VT naar de NAc door een μ1-opoid antagonist werd geblokkeerd (Tanda, Pontieri et al. 1997). Doordat Δ9-THC bindt aan CB1-receptoren op GABA-erge terminals zal de activiteit van deze GABA-neuronen afnemen, waardoor het aantal IPSC’s (Inhibitory Post-Synaptic Currents) gemedieerd door GABAA-receptoren op de dopaminerge neuronen in het VTA afneemt. Dit effect blijkt vooral te worden veroorzaakt door intrinsieke (zowel ontspringend uit als projecterend op hetzelfde gebied) GABA-neuronen in het VTA (Szabo, Siemes et al. 2002).
Het systeem blijkt echter complexer dan werd aangenomen, onder andere door de onbekende maar duidelijk aanwezige rol van het endogene opoïd systeem. Daarnaast zouden endocannabinoïden en Δ9-THC de glutamaterge output op de dopaminerge neuronen in het VT kunnen remmen, waardoor de activiteit van deze neuronen juist zou afnemen (Melis, Pistis et al. 2004). Ook zijn er CB1-receptoren aanwezig op GABA-erge terminals van medium spiny neurons in de NAc (figuur 23) die aangrijpen op GABAB-receptoren op dopaminerge neuronen in het VT (figuur 22) (Sugita, Johnson et al. 1992; Lupica, Riegel et al. 2004). Dit zou een tweede disinhiberend mechanisme kunnen zijn (Lupica, Riegel et al. 2004). Hoewel de meeste bronnen suggereren dat de activering van CB1-receptoren in het VT het meest verantwoordelijk is voor de effecten van Δ9-THC, zijn er dus ook aanwijzingen dat andere mechanismen een rol spelen, zowel intern als extern in het VT. Omdat de NAc met zeer veel limbische hersengebieden in contact staat, is het waarschijnlijk dat de verhoogde dopaminerge transmissie betrokken is bij de psychotrofe eigenschappen van Δ9-THC. Het is waarschijnlijk dat het effect van cannabinoïden op de dopaminerge output van het VT afhangt van de relatieve bijdrage van andere neurotransmittersystemen (intrinsieke en extrinsieke GABA-erge, glutamaterge en opoïderge pathways) (Lupica, Riegel et al. 2004).
Zoals eerder genoemd speelt de NAc een belangrijke rol bij de verhoging van dopaminerge transmissie en daardoor met het ontstaan van psychotische symptomen. Het is daarom waarschijnlijk dat niet alleen interacties van Δ9-THC met het VT en daardoor indirect met de NAc, maar ook directe interacties met het neuronale circuit in de NAc (figuur 23) een rol spelen (Lupica, Riegel et al. 2004; Gardner 2005).
Binding van CB1-agonisten kan de hoeveelheid GABA (dat medium spiny neurons in de NAc remt) doen afnemen en daardoor disinhiberend werken (Hoffman and Lupica 2001). Net als het VT ontvangen de GABA-erge medium spiny neurons in de NAc waarschijnlijk GABA-erge input van intrinsieke interneuronen. Remming hiervan door Δ9-THC zou echter de output van GABA vanuit het NAc naar het VT verhogen, wat een verminderde activiteit van dopaminerge VTA neuronen tot gevolg zou hebben. Remming van glutamaterge inputs in de NAc zou de GABA-erge output wel verminderen en zo via het VT de dopamineconcentratie in de NAc verhogen. Dit geeft aan dat er waarschijnlijk complexe interacties plaatsvinden en dat de wijze waarop het effect op dopaminerge VTA-neuronen tot stand komt waarschijnlijk afhangt van welk systeem het meeste invloed heeft (Hoffman and Lupica 2001; Gardner 2005).
CB1-receptor agonisten induceren cfos-transcriptiefactoren in de Nac (Miyamoto, Yamamoto et al. 1996) en het VT (Patel and Hillard 2003) bij proefdieren (ratten). Deze effecten werden geremd door CB1-antagonisten (Patel and Hillard 2003) en D2-antagonisten (Miyamoto, Yamamoto et al. 1996). Dit is ook een aanwijzing dat de dopaminerge activiteit in het VT en de NAc omhoog gaat door binding van agonisten als Δ9-THC aan de CB1-receptor (D'Souza, Abi-Saab et al. 2005). Antipsychotica zorgen ook voor inductie van fos-transcriptiefactoren (zie paragraaf 2.2.2), wat conflicterend lijkt. Echter, fos-inductie is meer een aanwijzing voor het plaatsvinden van activiteit dan een weergave van een positief dan wel negatief effect (Nestler, Hyman et al. 2001). Dat de dopamineconcentraties verhoogd worden door Δ9-THC wordt verder ook ondersteund door bewijs dat Δ9-THC de expressie en activiteit van tyrosine hydroxylase verhoogt (Hernandez, Garcia-Gil et al. 1997) en de dopamine heropname remt (Sakurai-Yamashita, Kataoka et al. 1989; Ameri 1999). Hier moet wel vermeld worden dat dit aangetoond is met behulp van dierproeven en niet met humaan onderzoek.
Omdat, zoals ook genoemd in paragraaf 3.2.5, endogene cannabinoïden door binding aan de CB1-receptor invloed hebben op plastische verschijnselen bij neuronen, kunnen agonisten van de CB1-receptor zoals Δ9-THC het proces van het ontwikkelen van LTP en LTD verstoren in onder andere VTA, NAc en hippocampus (Ameri 1999; Nestler, Hyman et al. 2001; Piomelli 2003; Gardner 2005; Schatzberg and Nemeroff 2006). De remming van glutamaat en GABA in de NAc nam significant af na behandeling met Δ9-THC gedurende een week. Ook nam de cannabinoïd-afhankelijke LTD af in de NAc na chronische toediening van Δ9-THC. Dit is waarschijnlijk het gevolg van CB1-recepor tolerantie (Hoffman and Lupica 2001). Dit werd ook in de hippocampus waargenomen (Hoffman and Lupica 2001; Freund, Katona et al. 2003; Lupica, Riegel et al. 2004) en in corticale gebieden, dat gedeeltelijk verantwoordelijk zou kunnen zijn voor het korte-termijn geheugenverlies, concentratieproblemen en verslechtering van cognitieve functies wat optreedt bij chronisch gebruik van Δ9-THC (Ameri 1999; Hoffman and Lupica 2001). De effecten van Δ9-THC op CB1-receptoren in de prefrontale cortex en hippocampus lijken verantwoordelijk te zijn voor het doen onstaan van negatieve symptomen (en ook cognitieve stoornissen); zie paragraaf 3.3.3. Positieve symptomen lijken te ontstaan door de invloed van Δ9-THC op CB1-receptoren in het VT en NAc, waar zij zorgen voor een verhoogde dopaminerge transmissie in het mesolimbisch systeem (Ameri 1999; D'Souza, Perry et al. 2004; D'Souza, Abi-Saab et al. 2005).
3.3.2 Basale ganglia
Δ9-THC bindt aan CB1-receptoren in de substantia nigra pars reticulata (SNr) en de globus pallidus (GP). De CB1-receptor is betrokken bij de remming van beweging bij dieren en hoogstwaarschijnlijk ook bij mensen (Rodriguez de Fonseca, Del Arco et al. 2005). Hersengebieden die betrokken zijn bij de regulatie van bewegingen, met name de basale ganglia en het cerebellum, bevatten de hoogste concentraties CB1-receptoren van alle hersengebieden (Ameri 1999; Sanudo-Pena, Tsou et al. 1999). In figuur 24 is een versimpelde weergave van de basale ganglia getoond.
De belangrijkste input-nuclei zijn het striatum en de Nucleus subthalamicus (Nst) en zijn verantwoordelijk voor de belangrijkste excitatoire en inhiberende signalen naar de belangrijkste output nuclei: de substantia nigra pars reticulata (SNr) en de globus pallidus interna (GPi) (Ameri 1999; Sanudo-Pena, Tsou et al. 1999; Freund, Katona et al. 2003; Rodriguez de Fonseca, Del Arco et al. 2005). Excitatie van de GPi zorgt voor excitatie van beweging, excitatie van de SNr voor inhibitie van beweging (Sanudo-Pena, Tsou et al. 1999). CB1-receptoren zijn in de basale ganglia voornamelijk presynaptisch gelegen op axon-terminals van GABA-erge medium-spiny neurons die ontspringen in het striatum en projecteren naar de GP en SNr (Mailleux and Vanderhaeghen 1992; Ameri 1999; Rodriguez de Fonseca, Del Arco et al. 2005). Deze GABA-erge invloed werkt remmend op genoemde structuren. CB1-receptoren zijn ook gelegen op glutamaterge terminals in de SNr die afkomstig zijn van de Nst. De aanwezigheid van CB1-receptoren in de basale ganglia op axonen van zowel exciterende als inhiberende neuronen doet vermoeden dat het endogene cannabinoïdsysteem een regulerende rol speelt bij de motorische activiteit van de basale ganglia (Sanudo-Pena, Tsou et al. 1999; Rodriguez de Fonseca, Del Arco et al. 2005). Cannabinoïden activeren SNr neuronen, waarschijnlijk door remming van GABA-afgifte van inhiberende striatonigrale projecties van GABA-erge MSNs in het striatum, door stimulering van presynaptische CB1-receptoren (Tersigni and Rosenberg 1996). Glutamaat-afgifte in de SNr en GPi van terminals afkomstig van excitatoire glutamaterge neuronen in de Nst wordt geremd, door binding van Δ9-THC op CB1-receptoren. Het uiteindelijke effect van cannabinoïden, waaronder Δ9-THC, is een remming van de motorische activiteit en wordt vooral toegeschreven aan de remming van de GABA-erge transmissie in de basale ganglia (Ameri 1999; Rodriguez de Fonseca, Del Arco et al. 2005). Waarschijnlijk is het uiteindelijke effect van toediening van cannabinoïden wel afhankelijk van welke input (glutamaterg excitatoir vanuit de Nst of GABA-erg inhiberend vanuit het striatum) op de output nuclei (GPi en SNr) het meest geactiveerd is (Sanudo-Pena, Tsou et al. 1999; Rodriguez de Fonseca, Del Arco et al. 2005).
Bovendien is gebleken dat CB1-receptoren in het striatum (met name de SN) gecolokaliseerd zijn met D1- en D2-receptoren (Ameri 1999; Meschler and Howlett 2001). Activatie van elk van de receptoren heeft een tegengesteld effect; activatie van de CB1-receptor remt een D1-gemedieerde verhoging van cAMP en remt ook de D2-gemedieerde remming van cAMP (Ameri 1999; Giuffrida, Desarnaud et al. 2000). De rol hiervan is niet duidelijk. In ieder geval zorgt stimulering van de CB1-receptor voor verminderde dopamine afgifte in het striatum van ratten (Cadogan, Alexander et al. 1997) en gaan cannabinoïden verhogingen in motorische respons door toediening van D2-agonisten tegen (Sanudo-Pena, Force et al. 1998). Bovendien versterken cannabinoïden, zoals Δ9-THC, catalepsie die door (voornamelijk typische) antipsychotica zijn geïnduceerd en kunnen ze zelf een cataleptische staat induceren bij dieren (Anderson, Kask et al. 1996; Wiley and Martin 2003; Potvin, Pampoulova et al. 2006). Catalepsie bij dieren is vergelijkbaar met de parkinson-achtige verschijnselen (EPS) die zich bij gebruik van antipsychotica voordoen (Rang, Dale et al. 2003). In een studie werd aangetoond dat bij ratten Δ9-THC in combinatie met haloperidol ernstige catalepsie veroorzaakte, maar geen significant effect werd ontdekt met de combinatie Δ9-THC-clozapine. Clozapine verbeterde zelfs de cataleptische staat die veroorzaakt was door haloperidol en door haloperidol in combinatie met Δ9-THC (Marchese, Casti et al. 2003). Ook humane studies lijken erop te wijzen dat gebruik van cannabis mogelijk EPS zoals tardieve dyskinesia kan verergeren (Zaretsky, Rector et al. 1993; Altable 2005; D'Souza, Abi-Saab et al. 2005). Dit geldt met name voor gebruik van typische antipsychotica, aangezien de frequentie van dergelijke bijwerkingen daar relatief hoog is vergeleken met atypische antipsychotica (zie 2.2.4).
Overigens zijn net als in het VT zijn de CB1-receptoren gecolokaliseerd met μ-opioïd-receptoren op GABA-erge neuronen in het striatum. Dit is een aanwijzing dat ook hier het opioïdsysteem een (nog onbekende) rol speelt (Ameri 1999; Sanudo-Pena, Tsou et al. 1999; Giuffrida, Desarnaud et al. 2000).
3.3.3 Prefrontale cortex
Cannabis zou, vanwege zijn werking op de PFC, mogelijk de negatieve en cognitieve symptomen kunnen versterken bij schizofrenie (D'Souza, Abi-Saab et al. 2005). De activiteit van pyramidale neuronen in de PFC wordt gereguleerd door complexe interacties tussen dopaminerge en GABA-erge neuronen. Activatie van CB1-receptoren op terminals in de PFC van remmende GABA-erge neuronen en van GABA-erge neuronen in het VT zou de dopaminerge transmissie kunnen beïnvloeden in de PFC (Pistis, Porcu et al. 2001; D'Souza, Abi-Saab et al. 2005). Op deze wijze zou Δ9-THC een effect kunnen hebben op de cognitieve en negatieve symptomen. Ook zou het mogelijk kunnen zijn dat Δ9-THC zijn effect op de negatieve symptomen bereikt door binding aan CB1-receptoren op serotonerge terminals, daar de negatieve symptomen vergelijkbaar zijn met depressie-achtige symptomen die onder andere het gevolg zijn van een verlaging van de 5-HT spiegels in de PFC en clozapine negatieve symptomen verbetert, waarschijnlijk door zijn affiniteit voor de 5-HT2A-receptor (zie ook paragraaf 2.2.2) (Meltzer 2002).
Hoewel er nog zeer veel onduidelijkheid bestaat over het precieze werkingsmechanisme van Δ9-THC en Δ9-THC waarschijnlijk ook op andere plaatsen (en op andere neurotransmitters) in de hersenen een werking uitoefent, wijst recent onderzoek erop dat hyperactiviteit van het endogene cannabinoïd systeem betrokken is bij de ontwikkeling van negatieve symptomen (Ujike and Morita 2004). Dit is ook een aanwijzing dat Δ9-THC mogelijk negatieve symptomen kan verergeren of zelfs introduceren. Dieronderzoek heeft bovendien aangetoond dat langdurig cannabisgebruik de dopaminerge transmissie in de PFC verlaagt (Jentsch, Verrico et al. 1998; Verrico, Jentsch et al. 2003).
Het effect van Δ9-THC op de hippocampus draagt mogelijk ook bij de beïnvloeding van cognitieve functies (D'Souza, Abi-Saab et al. 2005). Ook de glutamaterge transmissie in de PFC wordt mogelijk beïnvloed door Δ9-THC en tenslotte ook LTD en LTP, daar dit bij ratten waargenomen is (Auclair, Otani et al. 2000). Omdat schizofrenen al een aangetaste mesocorticale transmissie hebben, is het mogelijk dat zij gevoeliger zijn voor de effecten van Δ9-THC (D'Souza, Perry et al. 2004; D'Souza, Abi-Saab et al. 2005).
Kortom, er zijn verschillende mogelijke werkingsmechanismen waardoor cannabis invloed zou kunnen hebben op positieve, negatieve en cognitieve stoornissen bij schizofrenie, alsmede mogelijk een verslechtering van de bijwerkingen van antipsychotica. Een eenduidig werkingsmechanisme is thans nog niet ontrafeld.
3.4 Kinetiek
Na inhalatie is de biologische beschikbaarheid van Δ9-THC 5-24%. Dit is afhankelijk van onder andere verhitting van het preparaat, de frequentie van inhalaties, de tijd tussen inhalaties, de lengte in tijd van inhalaties en de longcapaciteit. Het maximale effect wordt na ongeveer een kwartier bereikt. Na orale toediening is de biologische beschikbaarheid slechts 25-30% van de biologische beschikbaarheid van inhaleren, door het first-pass effect. Het maximale psychotrofe effect wordt na 2 tot 3 uur bereikt en houdt 4-8 uur aan. De steady-state concentratie van Δ9-THC wordt na 1 tot 2 weken bereikt. De plasma-eiwitbinding is hoog, circa 97%. Het verdelingsvolume bedraagt ongeveer 10 L/kg lichaamsgewicht. In de lever wordt Δ9-THC gemetaboliseerd door CYP2C9 en CYP3A4 tot 11-hydroxy- Δ9-THC, wat ook psychotrofe effecten heeft. Deze metaboliet wordt vervolgens snel omgezet in 9-carboxy-THC, wat farmacologisch inactief is. Verder wordt Δ9-THC tot andere inactieve metabolieten gemetaboliseerd. De eliminatietijd van Δ9-THC is 25-36 uur (KNMP 2006).
Door de unieke lipofiele eigenschappen van Δ9-THC hoopt deze stof zich op in vetweefsel. Ongeveer de helft van de dosis wordt binnen 72 uur via de gal met de urine uitgescheiden en 10-15% wordt met de urine uitgescheiden. Minder dan 5% wordt onveranderd met de feces uitgescheiden. Bij een eenmalige dosis zijn metabolieten van Δ9-THC nog enkele weken aantoonbaar in de feces en urine (KNMP 2006).
Geschreven door: Dhr. R.W. Neijzen BSc. (Universiteit Utrecht, Farmaceutische Wetenschappen)
Referentielijst:
1. Green, A.I., Schizophrenia and comorbid substance use disorder: effects of antipsychotics. J Clin Psychiatry, 2005. 66 Suppl 6: p. 21-6.
2. Dervaux, A., et al., [Cannabis and schizophrenia: demographic and clinical correlates]. Encephale, 2003. 29(1): p. 11-7.
3. Schatzberg, A.F. and C.B. Nemeroff, Treatment of Schizophrenia, in Essentials of clinical psychopharmacology. 2006, American Psychiatric Publishing Inc.: Washington DC. p. 504-9.
4. Kahn, R.S., Farmacotherapie voor mensen met psychosen bij schizofrenie. Pharmaceutisch Weekblad, 1997. 132(19): p. 564-69.
5. Nestler, E.J., S.E. Hyman, and R.C. Malenka, Higher cognitive functions and psychosis, in Molecular Neuropharmacology. 2001, McGraw-Hill Companies. p. 383-407.
6. Rang, H.P., et al., Antipsychotic Drugs, in Pharmacology. 2003, Churchill Livingstone. p. 525-27.
7. Nationaal Kompas Volksgezondheid, R., Schizofrenie.
8. Trimbos Instituut, Schizofrenie.
9. Trimbos Instituut, Psychose.
10. American Psychiatric Association, Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 2000, Washington DC: American Psychiatric Association.
11. Norman, R.M., et al., Neuropsychological correlates of syndromes in schizophrenia. Br J Psychiatry, 1997. 170: p. 134-9.
12. Van den Bosch, R.J., Schizofrenie: eenheid in verscheidenheid. Tijdschr Geneeskd, 1993. 137: p. 1039-43.
13. Wiersma, D. and A. De Jong, Schizofrenie en aanverwante stoornissen, in Handboek psychiatrische epidemiologie. 1999, Elsevier/De Tijdstroom: Maarssen.
14. Kahn, R.S. De keuze voorbij: organisme en omgeving. in Gezondheidsraadlezing. 2006. Den Haag.
15. Nestler EJ, H.S., Malenka RC, Higher cognitive functions and psychosis, in Molecular Neuropharmacology. 2001, McGraw-Hill Companies. p. 383-407.
16. Rang HP, D.M., Ritter JM, Moore PK, Antipsychotic Drugs, in Pharmacology. 2003, Churchill Livingstone. p. 525-27.
17. Schatzberg AF, N.C., Treatment of Schizophrenia, in Essentials of clinical psychopharmacology. 2006, American Psychiatric Publishing Inc.: Washington DC. p. 504-9.
18. Liebermann JA, T.A., Handbook of psychiatric drugs. 2006: Wiley J & Sons Ltd.
19. Griez EJL, v.P.H., Psychofarmaca in perspectief beschouwd. Pharmaceutisch Weekblad, 1997. 132(18): p. 560-3.
20. Loonen AJM, T.L., Het onderscheid tussen symptomen en bijwerkingen. De theorie van nieuwe antipsychotica. Pharmaceutisch Weekblad, 1999. 134(35): p. 1222-8.
21. Liebermann, J.A. and A. Tasman, Handbook of psychiatric drugs. 2006: Wiley J & Sons Ltd.
22. Loonen, A.J.M. and L. Timmerman, Het onderscheid tussen symptomen en bijwerkingen. De theorie van nieuwe antipsychotica. Pharmaceutisch Weekblad, 1999. 134(35): p. 1222-8.
23. PubChem Compound, Haloperidol.
24. PubChem Compound, Clozapine.
25. Webster, R.A., Dopamine, in Neurotransmitters, Drugs and Brain function. 2001, Wiley J & Sons Ltd. p. 137-61.
26. Seeman, P., Atypical antipsychotics: mechanism of action. Can J Psychiatry, 2002. 47(1): p. 27-38.
27. Hjerde, E., S.G. Dahl, and I. Sylte, Atypical and typical antipsychotic drug interactions with the dopamine D2 receptor. Eur J Med Chem, 2005. 40(2): p. 185-94.
28. Carlsson, M.L., A. Carlsson, and M. Nilsson, Schizophrenia: from dopamine to glutamate and back. Curr Med Chem, 2004. 11(3): p. 267-77.
29. Stawarz, R.J., et al., On the significance of the increase in homovanillic acid (HVA) caused by antipsychotic drugs in corpus striatum and limbic forebrain. Psychopharmacologia, 1975. 43(2): p. 125-30.
30. Westerink, B.H., Can antipsychotic drugs be classified by their effects on a particular group of dopamine neurons in the brain? Eur J Pharmacol, 2002. 455(1): p. 1-18.
31. Kapur, S. and P. Seeman, Does fast dissociation from the dopamine d(2) receptor explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis. Am J Psychiatry, 2001. 158(3): p. 360-9.
32. Meltzer, H.Y., Serotonin-dopamine interactors and atypicalantipsychotic drugs. Psychiatr Ann, 1993. 23(4): p. 193-200.
33. Meltzer, H.Y., et al., Serotonin receptors: their key role in drugs to treat schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2003. 27(7): p. 1159-72.
34. Meltzer, H.Y., Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs, in Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. 2002, American College of Neuropsychopharmacology. p. 819-29.
35. Meltzer, H.Y. and S. Fatemi, The role of serotonin in schizophrenia and the mechanism of action of anti-psychotic drugs, in Serotonergic mechanisms in antipsychotic treatment, M. Dekker, Editor. 1996: New York. p. 77–107.
36. Ichikawa, J., H. Ishii, and W.L. Fowler, Functional 5-HT1A agonism, most likely produced by combined blockade of 5-HT2A and D2 receptors, may be a mechanism by which atypical antipsychotic drugs preferentially
increase dopamine release in rat medial prefrontal cortex. Neurosci Abst, 2000. 26: p. 289.
37. Meltzer, H.Y., The role of serotonin in antipsychotic drug action. Neuropsychopharmacology, 1999. 21(2 Suppl): p. 106S-115S.
38. clozapine, I.
39. BHC, W., Can antipsychotic drugs be classified by their effects on a particular group of dopamine neurons in the brain? European Journal of Pharmacology, 2002. 455: p. 1– 18.
40. KNMP, Clozapine, in Informatorium Medicamentorum. 1997, KNMP: ‘s Gravenhage. p. 709.
41. Holley, F.O., et al., Haloperidol kinetics after oral and intravenous doses. Clin Pharmacol Ther, 1983. 33(4): p. 477-84.
42. Kudo, S. and T. Ishizaki, Pharmacokinetics of haloperidol: an update. Clin Pharmacokinet, 1999. 37(6): p. 435-56.
43. Sandson, N.B., S.C. Armstrong, and K.L. Cozza, An overview of psychotropic drug-drug interactions. Psychosomatics, 2005. 46(5): p. 464-94.
44. CVZ, haloperidol, in Farmacotherapeutisch Kompas.
45. Eiermann, B., et al., The involvement of CYP1A2 and CYP3A4 in the metabolism of clozapine. Br J Clin Pharmacol, 1997. 44(5): p. 439-46.
46. CVZ, clozapine, in Farmacotherapeutisch Kompas.
47. Hall, W. and N. Solowij, Adverse effects of cannabis. Lancet, 1998. 352(9140): p. 1611-6.
48. Ameri, A., The effects of cannabinoids on the brain. Prog Neurobiol, 1999. 58(4): p. 315-48.
49. Freund, T.F., I. Katona, and D. Piomelli, Role of endogenous cannabinoids in synaptic signaling. Physiol Rev, 2003. 83(3): p. 1017-66.
50. Pertwee, R.G., Pharmacological and therapeutic targets for ?9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol. Euphytica, 2004. 140: p. 73–82.
51. Adams, I.B. and B.R. Martin, Cannabis: pharmacology and toxicology in animals and humans. Addiction, 1996. 91(11): p. 1585-614.
52. Mechoulam, R., E. Fride, and V. Di Marzo, Endocannabinoids. Eur J Pharmacol, 1998. 359(1): p. 1-18.
53. Di Marzo, V., A brief history of cannabinoid and endocannabinoid pharmacology as inspired by the work of British scientists. Trends Pharmacol Sci, 2006. 27(3): p. 134-40.
54. Palmer, S.L., A.D. Khanolkar, and A. Makriyannis, Natural and synthetic endocannabinoids and their structure-activity relationships. Curr Pharm Des, 2000. 6(13): p. 1381-97.
55. Piomelli, D., The molecular logic of endocannabinoid signalling. Nat Rev Neurosci, 2003. 4(11): p. 873-84.
56. PubChem Compound, Tetrahydrocannabinol.
57. Giuffrida, A., et al., Dopamine activation of endogenous cannabinoid signaling in dorsal striatum. Nat Neurosci, 1999. 2(4): p. 358-63.
58. Dinh, T.P., et al., Brain monoglyceride lipase participating in endocannabinoid inactivation. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(16): p. 10819-24.
59. Fergusson, D.M., et al., Cannabis and psychosis. Bmj, 2006. 332(7534): p. 172-5.
60. Ujike, H. and Y. Morita, New perspectives in the studies on endocannabinoid and cannabis: cannabinoid receptors and schizophrenia. J Pharmacol Sci, 2004. 96(4): p. 376-81.
61. Gardner, E.L., Endocannabinoid signaling system and brain reward: emphasis on dopamine. Pharmacol Biochem Behav, 2005. 81(2): p. 263-84.
62. Wilson, R.I. and R.A. Nicoll, Endocannabinoid signaling in the brain. Science, 2002. 296(5568): p. 678-82.
63. Lupica, C.R., A.C. Riegel, and A.F. Hoffman, Marijuana and cannabinoid regulation of brain reward circuits. Br J Pharmacol, 2004. 143(2): p. 227-34.
64. Muller-Vahl, K.R., et al., Cannabis in movement disorders. Forsch Komplementarmed, 1999. 6 Suppl 3: p. 23-7.
65. Trimbos Instituut, Hasj en weed.
66. Gardner, E.L., Addictive potential of cannabinoids: the underlying neurobiology. Chem Phys Lipids, 2002. 121(1-2): p. 267-90.
67. Van Bockstaele, E.J. and V.M. Pickel, GABA-containing neurons in the ventral tegmental area project to the nucleus accumbens in rat brain. Brain Res, 1995. 682(1-2): p. 215-21.
68. Carr, D.B. and S.R. Sesack, GABA-containing neurons in the rat ventral tegmental area project to the prefrontal cortex. Synapse, 2000. 38(2): p. 114-23.
69. Herkenham, M., et al., Characterization and localization of cannabinoid receptors in rat brain: a quantitative in vitro autoradiographic study. J Neurosci, 1991. 11(2): p. 563-83.
70. Tanda, G., F.E. Pontieri, and G. Di Chiara, Cannabinoid and heroin activation of mesolimbic dopamine transmission by a common mu1 opioid receptor mechanism. Science, 1997. 276(5321): p. 2048-50.
71. Szabo, B., S. Siemes, and I. Wallmichrath, Inhibition of GABAergic neurotransmission in the ventral tegmental area by cannabinoids. Eur J Neurosci, 2002. 15(12): p. 2057-61.
72. Melis, M., et al., Endocannabinoids mediate presynaptic inhibition of glutamatergic transmission in rat ventral tegmental area dopamine neurons through activation of CB1 receptors. J Neurosci, 2004. 24(1): p.53-62.
73. Sugita, S., S.W. Johnson, and R.A. North, Synaptic inputs to GABAA and GABAB receptors originate from discrete afferent neurons. Neurosci Lett, 1992. 134(2): p. 207-11.
74. Hoffman, A.F. and C.R. Lupica, Direct actions of cannabinoids on synaptic transmission in the nucleus accumbens: a comparison with opioids. J Neurophysiol, 2001. 85(1): p. 72-83.
75. Miyamoto, A., et al., Roles of dopamine D1 receptors in delta 9-tetrahydrocannabinol-induced expression of Fos protein in the rat brain. Brain Res, 1996. 710(1-2): p. 234-40.
76. Patel, S. and C.J. Hillard, Cannabinoid-induced Fos expression within A10 dopaminergic neurons. Brain Res, 2003. 963(1-2): p. 15-25.
77. D’Souza, D.C., et al., Delta-9-tetrahydrocannabinol effects in schizophrenia: implications for cognition, psychosis, and addiction. Biol Psychiatry, 2005. 57(6): p. 594-608.
78. Hernandez, M.L., et al., delta 9-Tetrahydrocannabinol increases activity of tyrosine hydroxylase in cultured fetal mesencephalic neurons. J Mol Neurosci, 1997. 8(2): p. 83-91.
79. Sakurai-Yamashita, Y., et al., Delta 9-tetrahydrocannabinol facilitates striatal dopaminergic transmission. Pharmacol Biochem Behav, 1989. 33: p. 397– 400.
80. D’Souza, D.C., et al., The psychotomimetic effects of intravenous delta-9-tetrahydrocannabinol in healthy individuals: implications for psychosis. Neuropsychopharmacology, 2004. 29(8): p. 1558-72.
81. Rodriguez de Fonseca, F., et al., The endocannabinoid system: physiology and pharmacology. Alcohol Alcohol, 2005. 40(1): p. 2-14.
82. Sanudo-Pena, M.C., K. Tsou, and J.M. Walker, Motor actions of cannabinoids in the basal ganglia output nuclei. Life Sci, 1999. 65(6-7): p. 703-13.
83. Mailleux, P. and J.J. Vanderhaeghen, Localization of cannabinoid receptor in the human developing and adult basal ganglia. Higher levels in the striatonigral neurons. Neurosci Lett, 1992. 148(1-2): p. 173-6.
84. Tersigni, T.J. and H.C. Rosenberg, Local pressure application of cannabinoid agonists increases spontaneous activity of rat substantia nigra pars reticulata neurons without affecting response to iontophoretically- applied GABA. Brain Res, 1996. 733(2): p. 184-92.
85. Meschler, J.P. and A.C. Howlett, Signal transduction interactions between CB1 cannabinoid and dopamine receptors in the rat and monkey striatum. Neuropharmacology, 2001. 40(7): p. 918-26.
86. Giuffrida, A., F. Desarnaud, and D. Piomelli, Endogenous cannabinoid signaling and psychomotor disorders. Prostaglandins Other Lipid Mediat, 2000. 61(1-2): p. 63-70.
87. Cadogan, A.K., et al., Influence of cannabinoids on electrically evoked dopamine release and cyclic AMP generation in the rat striatum. J Neurochem, 1997. 69(3): p. 1131-7.
88. Sanudo-Pena, M.C., et al., Effects of intrastriatal cannabinoids on rotational behavior in rats: interactions with the dopaminergic system. Synapse, 1998. 30(2): p. 221-6.
89. Anderson, J.J., A.M. Kask, and T.N. Chase, Effects of cannabinoid receptor stimulation and blockade on catalepsy produced by dopamine receptor antagonists. Eur J Pharmacol, 1996. 295(2-3): p. 163-8.
90. Potvin, S., et al., Increased extrapyramidal symptoms in patients with schizophrenia and a comorbid substance use disorder. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2006. 77(6): p. 796-8.
91. Wiley, J.L. and B.R. Martin, Cannabinoid pharmacological properties common to other centrally acting drugs. Eur J Pharmacol, 2003. 471(3): p. 185-93.
92. Marchese, G., et al., Haloperidol, but not clozapine, produces dramatic catalepsy in delta9-THC-treated rats: possible clinical implications. Br J Pharmacol, 2003. 140(3): p. 520-6.
93. Zaretsky, A., et al., Current cannabis use and tardive dyskinesia. Schizophr Res, 1993. 11(1): p. 3-8.
94. Altable, C., Rodriguez Urrutia, A., Martinez, IC., Cannabis-Induced Extrapyramidalism in a Patient on Neuroleptic Treatment. Journal of Clinical Psychopharmacology, 2005. 25: p. 91-4.
95. Pistis, M., et al., Effects of cannabinoids on prefrontal neuronal responses to ventral tegmental area stimulation. Eur J Neurosci, 2001. 14(1): p. 96-102.
96. Jentsch, J.D., et al., Repeated exposure to delta 9-tetrahydrocannabinol reduces prefrontal cortical dopamine metabolism in the rat. Neurosci Lett, 1998. 246(3): p. 169-72.
97. Verrico, C.D., J.D. Jentsch, and R.H. Roth, Persistent and anatomically selective reduction in prefrontal cortical dopamine metabolism after repeated, intermittent cannabinoid administration to rats. Synapse, 2003. 49(1): p. 61-6.
98. Auclair, N., et al., Cannabinoids modulate synaptic strength and plasticity at glutamatergic synapses of rat prefrontal cortex pyramidal neurons. J Neurophysiol, 2000. 83(6): p. 3287-93.
99. KNMP, Cannabis, in Informatorium Medicamentorum. 2006: ‘s Gravenhage.